2022 年 10 月 26 日

科学家们已经展示了胃癌如何躲避一种有前途的新实验疗法的影响——通过提前预测耐药性来提高战胜癌症的可能性。科学家们已经证明了胃癌是如何躲避治疗药效的，包括一种有前途的新实验疗法也不例外--- 这项试验通过提前预测药物抗性来提高战胜癌症的可能性。

他们的新研究发现，胃癌可以通过关闭两个关键基因的活性来对一种称为 ATR 抑制剂的新型药物产生耐药性。

这些发现可能为基因测试创造条件，以预测哪些患者最有可能对 ATR 抑制剂产生反应，并通过新的联合治疗，开辟克服耐药性的可能

该研究由皇家马斯登医院和英国癌症研究院（ICR）的一个团队领导，并发表在《癌症研究》杂志上。它由英国癌症研究基金会、皇家马斯登癌症慈善机构以及皇家马斯登和 ICR 的 NIHR 生物医学研究中心 (BRC) 资助。

科学家们在实验室中使用 CRISPR 基因组编辑来逐个破坏或关闭经 ATR 抑制剂处理过的癌细胞中的 25,000 个基因，以确定哪些基因导致了耐药性。

关闭称为 SMG8 或 SMG9 的两个基因中的任何一个会使癌细胞对 ATR 抑制剂产生抗药性，并导致另一种称为 SMG1 的基因的活性增加，这进一步推动了耐药性。

ATR抑制剂通过阻断一种称为ATR的蛋白质而发挥作用，这种蛋白质通常帮助癌细胞修复其DNA并在细胞分裂中起到重要作用。当 ATR 被阻断时，癌细胞会积累 DNA 损伤并最终死亡。

但研究人员表明，当 SMG8 和 SMG9 被关闭时，即使在 ATR 抑制剂存在的情况下，癌细胞仍然能够修复其 DNA。

他们还发现，ATR 抑制剂失去了控制具有 SMG8 或 SMG9 突变的癌细胞分裂的能力。当癌细胞具有SMG8或SMG9突变，ATR抑制剂会失去控制癌细胞分裂的能力。

目前，研究人员想确定这些结果是否有希望用于临床治疗的患者——那些 SMG8、SMG9 或 SMG1 中有遗传缺陷的癌症患者对 ATR 抑制剂的反应不同。

他们希望利用这些信息来创建一种测试，该测试可以选择最有可能对 ATR 抑制剂产生反应的癌症患者，或者提前预测耐药性。也可以通过制造破坏细胞耐药机制的药物，来克服耐药性。

皇家马斯登和癌症研究所 (ICR) 的研究人员多年来一直参与 ATR 抑制剂的临床开发——包括通过识别基因，选择适合进行治疗的患者，以及在早期临床试验中将药物用于患者.

这些药物的早期试验很有希望，但不可避免的，有许多患者产生了耐药性。

在英国，每年约有 6,500 人被诊断出患有胃癌。大约四分之一的晚期胃癌患者的肿瘤具有 DNA 修复基因的遗传改变，这可能使他们对 ATR 抑制剂等药物敏感。

皇家马斯登医院的高级研究员、临床肿瘤学主任医师和临床科学家 Irene Chong 医生说：

“作为一名治疗胃癌的临床医生，我深切地意识到，对于治疗选择有限的患者，我们迫切需要新的策略。我们的研究表明，ATR 抑制剂可能代表了胃癌患者亚组的重要治疗选择，我们的成果确定了一种新的耐药机制，这可以帮助我们了解如何能够克服耐药性。这最终可能会在未来带来新的治疗方法。我要感谢我的博士后研究员 Marta Llorca Cardenosa 医生在这个项目上的不懈努力，以及与我们一起工作的合作者。”

英国癌症研究院（ICR）癌症基因组学教授、研究负责人 Chris Lord 教授说：
“我们的研究揭示了基因变化，这些变化使一些胃癌能够躲避一种令人兴奋的新型治疗方法 ATR 抑制剂的影响。
我们的研究揭示了基因变化的秘密，正是这些变化使一些胃癌能够躲避这种新锐治疗方法：ATR抑制剂的影响。

“对于胃癌患者来说，ATR 抑制剂药物代表了一种有希望且急需的新治疗选项——因此了解耐药性是如何出现的很重要。我们相信我们的发现可以带来新的测试和最终的治疗策略，使我们能够走在癌症前面。

“我们的发现表明，有三个关键基因与胃癌对 ATR 抑制剂治疗产生抗药性有关。它可以为未来的临床试验奠定基础，以测试新的药物组合和其他旨在克服癌症耐药性的治疗方法。”

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