图：中国AI制药公司GLP-1 RA临床管线情况

1月9日， 硕迪生物 （GPCR.US）GSBR-1290的Ib期研究正式启动，而在此之前， 锐格医药 于去年4月宣布RGT-075在美国完成II期临床试验首例患者给药，进展稍显落后的 德睿智药 MDR-001，也于2022年12月获FDA批准开展临床。

这三款产品靶点和适应症相同，均为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），用于治疗二型糖尿病和肥胖症。

能在为数不多的中国AI制药公司的临床管线中占得三个席位，足见GLP-1受体激动剂对于药企的吸引力。

强大吸引力的背后是巨大的市场价值， 诺和诺德2022年GLP-1类似物总销售额超过了118亿美元 ，而礼来仅凭度拉糖肽这一款药物就在去年创造了74.4亿美元的收入。

GLP-1RA何以如此火爆？中国AI制药公司又能否后来居上？

01、方兴未艾的药物领域

在GLP-1 RA展露头角之前的100 年中，胰岛素是治疗 “慢病之王”糖尿病 的一线药物。但胰岛素注射治疗存在副作用，易导致患者出现低血糖症状，加剧治疗风险。

此时GLP-1 RA的优势就很好地展现了出来：一方面，GLP-1RA 独特的葡萄糖浓度依赖降糖机制使其发生低血糖的风险较低；另一方面，GLP-1RA对心血管以及肾脏也具有保护作用。

因此，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会于2019年推出了新的医治标准指南，其中建议不将胰岛素作为 2 型糖尿病的一线治疗，并 将 GLP-1 RA在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法 。

第 74 届美国糖尿病协会科学年会班廷奖章获得者Daniel Drucker 教授认为，在不久的将来，GLP-1 类药物将取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线药物。

GLP-1 RA将要取代胰岛素统治地位，这一趋势从国际药企巨头的财报中也可以窥见一斑。

图：诺和诺德2022年业务收入情况

2022年诺和诺德 GLP-1 业务收入达833.71亿丹麦克朗（约合118.12亿美元），已经远远超过其胰岛素业务收入。

礼来的GLP-1 RA度拉糖肽则以74.4亿美元的收入牢牢占据其主要产品销售额榜首，与之形成鲜明对比的是公司老牌胰岛素Humalog的收入仅为20.61亿美元， 不及前者的三分之一 。

此外，研究发现GLP-1具有抑制摄食以起到减重的功效。2014 年，利拉鲁肽注射液成为第一个获批减肥适应症的 GLP-1 类降糖药，被引入美国市场。

英国国家卫生和保健卓越研究所以及美国胃肠病协会发布的《肥胖成年人的药物治疗指南》中，GLP-1 RA司美格鲁肽被列为 首选的长期减肥药物 。

既能治疗糖尿病，又具备帮助肥胖患者减重的功效，GLP-1 RA的市场当然不会小。Frost & Sullivan数据显示，2021年全球GLP-1RA市场规模已达154亿美元，预计2021-25年复合增长率为16.4%，照此计算， 2025年全球GLP-1RA市场规模将达到282亿美元。

02、拥挤的赛道

自2005年阿斯利康首个GLP-1RA艾塞那肽获得FDA 批准到现在，全球GLP-1RA已经历了数次迭代，如今 全球已上市药品已有10 款 。

图：全球已上市的GLP-1RA药物

此前智药局文章显示，大多数年收入超过十亿美元的重磅药物并非first-in-class药物，而属于疗效更好的快速跟进者，面对广阔的市场，各大药企自然免不了你追我赶，一场激烈的拉锯战就此开启。

2009年，诺和诺德的利拉鲁肽（Liraglutide）通过EMA批准， 全球首款每日注射一次的GLP-1RA横空出世 ，于2018年成为全球年度销售收入第一的降糖药。

不过每日注射一次显然不是尽头，2014年，礼来推出了一周给药一次的度拉糖肽（Dulaglutide），2020年销售额突破50亿美元，成功坐上GLP-1RA领域收入的头把交椅。

面对礼来的来势汹汹，诺和诺德并没有停下迭代的脚步，于2017年推出了司美格鲁肽（Semaglutide），该药物 突破性地将半衰期延长至近7天，并且是全球首个可制备为口服制剂的GLP-1RA ，2022年司美格鲁肽收入突破100亿美元，击败度拉糖肽。

在残酷的你来我往中，诺和诺德和礼来这两大巨头统治了GLP-1RA药物市场，2022年前者的市占率约为54.9%，后者约为29.7%。

已上市的GLP-1RA们上演了一幕幕你方唱罢我登场的好戏，而与此同时， 全球数十条相关新药临床管线正在推进 ，各方仍在摩拳擦掌、跃跃欲试，寄希望在庞大的市场中分一杯羹。

03、两条路径

如果说GLP-1RA上半场竞争的核心是如何提高半衰期、降低用药频率的话，那么进入 下半场 ，各家药企想要脱颖而出所要考虑的因素更加多样。

总的来说， 多靶点和口服是目前最主要的两条竞争路径 。

由于 GLP-1 受体在人体内分布广泛，其与包括胰高糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）在内的其他受体共同调节关键靶组织的代谢的效果得到证实，开发含 GLP-1 在内的多受体激动剂成为业内新的重点开发方向。

2022年5月，礼来GLP-1R/GIPR双重激动剂来替尔泊肽（Tirzepatide）获批上市，而在此前的一项为期40周的 头对头临床试验 结果显示，与最高获批剂量的司美格鲁肽相比，所有三个剂量的替尔泊肽降低糖化血红蛋白和减重效果都更优。

图：礼来 Trizepatide 具有GIPR 和 GLP-1R双重靶点

礼来替尔泊肽的成功让市场更加坚定了开发多靶点 GLP-1 RA的决心，包括 诺和诺德，阿斯利康，默克、信达生物、道尔生物在内的国内外药企具有布局。

如果说多受体激动剂的推出彰显了药企对于药效的至高追求，那么口服GLP-1RA则更加体现了对病人切身感受的关怀。

毫无疑问，注射类药物有着天然的劣势，无论是尖锐针头造成的恐惧心理，还是注射位点的局部反应，都严重影响着病患者的用药意愿，更加方便和安心的 口服药物自然成为药物研发的重要方向。

然而GLP-1RA作为一款多肽类药物，口服对其生物利用度带来巨大挑战，在这个过程中如何保持甚至提高药效和成药性成为问题关键。

目前全球只有诺和诺德司美格鲁肽口服片（Rybelsus）这一款获批上市的口服GLP-1RA，该药物于2019年上市， 2022年全球销售额为16.00亿美元，同比增长 134%。

辉瑞、礼来、罗氏等跨国医药巨头也都在积极开展口服GLP-1RA的临床试验，其中礼来和罗氏合作开发的LY-3502970计划于2023年启动临床III期，辉瑞的Danuglipron处于临床II期。中国药企中， 华东医药的TTP-273在临床进度上领先，已完成II期临床。

尽管进展稍逊一筹，但综合已披露的相关信息，中国AI制药公司在研的口服GLP-1RA值得期待。

据德睿智药宣称，与同类临床在研药物相比，MDR-001体内外药效类似或略优，成药性（包括PK和安全窗）大幅提高。

锐格医药则得到了国际药企的加持，2021年 礼来以最高 15 亿美元与锐格医药达成合作 ，重点项目即为RGT-075。

而硕迪生物今年2月3日于美国纳斯达克挂牌上市，首日股价报收26美元，大涨73%；2月28日，知名投资机构古根海姆（Guggenheim）对硕迪生物首次覆盖评级为买入，最新目标价50美元，足见市场对其信心。

04、写在最后

因为高风险的属性，新药研发被称为是世界上最大的赌博。

就在上周，Altimmune公布了其在研GLP-1/GCGR双激动剂pemvidutide的二期临床中期分析数据，股价应声大跌54.67%。即便新闻稿依然将描述为“积极结果”，但 该药物自Ⅰ期中期以来4个临床结果竟然全部自相矛盾，让市场大跌眼镜。

这样的事情并非孤例，阿斯利康于去年砍掉GLP-1RA相关药物Cotadutide的Ⅱ期临床管线。

二十年来，各大药企使出浑身解数攻坚GLP-1RA，未来的提升难度可想而知，存在太多的不确定性。

不过可以确定的是，面对数百亿美元的巨大市场，中国的AI制药公司并不想缺席。

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