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从CRISPR-Cas9系统的横空出世，到碱基编辑器等新一代工具的涌现，为疾病治疗带来了更多可能性。全球范围内，在基因编辑领域布局的企业数量逐渐增加，并且已经开发出了不少针对当下尚无有效治疗手段疾病的候选药物。其中，新芽基因在今年下半年宣布了其碱基编辑药物GEN6050X注射液在IIT研究中，已经完成首 例杜氏肌营养不良（DMD ） 患者给药 ，这也是首个进入临床试验的针对DMD的基因编辑药物，开启了DMD治疗的新篇章。

值此机会， 医麦客旗下的《峰客访谈》栏目特别荣幸地邀请到了 新芽基因创始人兼CEO何春艳博士。 何春艳博士 深耕生物医药20多年，对行业的发展趋势有着深刻的洞察和独到的见解。本次访谈， 何春艳博士将与我们分享DMD基因疗法的最新开发进展，以及这些进展对行业和患者带来的深远影响。同时，她还将从公司角度剖析当前基因编辑和基因治疗领域面临的挑战和机遇，并探讨未来几年该赛道领域的机会点和技术变革。

何春艳博士

何春艳博士，现任苏州新芽基因生物技术有限公司创始人兼首席执行官，上海交通大学免疫学博士，英国曼彻斯特大学商学院MBA，江苏省双创人才，姑苏领军人才，金鸡湖领军人才。 何春艳博 士 深耕生物医药行业多年，拥有丰富的病毒类药物研发、CMC和QC经验，在Cancer Research，Journal of Chromatography A等杂志上发表数十篇文章。在商务发展、产品规划、投融资及孵化方面均有建树。于2020年7月创办新芽基因——国内首家利用碱基编辑技术开发基因治疗药物的研发公司，并专注于公司战略，团队运营，研发平台搭建和产品转化。

峰客记者：杜氏肌营养不良基因疗法的开发进展一直是业内关注的重点，近期有哪些您认为值得关注的事件？

何春艳博士 ： 今年以来，DMD创新药治疗领域发生两件重大的事件。 一件是今年5月，FDA批准了Sarepta开发的能够向肌细胞传递一种编码缩短版的抗肌萎缩蛋白的基因疗法Elevidys（SRP9001）用于治疗全年龄段可行走的DMD患者。 这是继2023年6月FDA批准Elevidys用于4-5岁可行走的DMD患者的扩范围全批准 。 不过值得注意的是，Elevidys在III期的EMBARK试验中并未达到达到主要功能终点——治疗后第52周North Star Ambulatory Assessment（NSAA）总分较基线的变化，仅达到了关键的次要终点。

另一个事件是2024年8月， 辉瑞宣布其基因疗法fordadistrogene movaparvovec 的III期试验（NCT04281485）失败并终止了这一项目 。在今年世界肌肉大会上辉瑞公布了其蛋白表达结果：虽然在52周时于肌肉中依然能检测到高表达的迷你抗肌萎缩蛋白，但却未观察到任何功能的改善。这些事件引发对迷你蛋白是否真正能发挥全长抗肌萎缩蛋白的功能的怀疑。

峰客记者：您能从公司角度分析一下这些事件带来的影响吗？

何春艳博士 ： 这些事件对公司而言，带来的影响基本上是正面的，不过也有不利的一面。 首先， 由于 DMD 是一种进 行 性的威胁生命的疾病 且当下尚未有效的治愈性药物，因此， 监管机构从患者角度出发， 希望 尽快给 DMD 患者带来有一定获益的产品。 相对而言，其监管 要求 是比较宽松的， 监管机构 也鼓励 有更好疗效的药物进入市场。 这 对于 研发 创新 DMD 药物 而言 是利好的 。

其次， 这些事件再次验证了DMD药物的开发难度 。从ASO药物仅能轻微提高骨骼肌的抗肌萎缩蛋白的水平，到迷你抗肌萎缩蛋白替代疗法，均未观察到临床的显著改善。相比之下，基因编辑疗法有强大的人类遗传学证据证明，可以通过基因编辑工具， 将患者染色体上的DMD突变基因从不能表达蛋白编辑成“恢复蛋白表达”， 从而从根本上解决ASO药物和迷你蛋白替代基因疗法问题 。针对不同的突变，基因编辑能最大程度保持患者原有DMD基因的表达长度；对于缺失较少的患者，几乎和全长抗肌萎缩蛋白相差不大，能最大程度保留全长蛋白功能。

新芽基因从2020年成立起，就以前瞻性的战略眼光， 坚定走DMD的体内基因编辑疗法之路 。历尽四年多时间，已经成功开发出针对不同DMD外显子跳跃的碱基编辑候选药物。其中，针对外显子50跳跃的碱基编辑候选药物GEN6050X注射液预计今年年内提交IND申请。并且，这款候选药物的IIT研究已经于此前完成首例受试者给药，目前已经完成两例患者给药，药物安全耐受良好。

值得一提的是， GEN6050X注射液是全球第一个进入临床的基因编辑DMD候选药物，新芽基因采用的是第二代的CRISPR技术 ，碱基编辑技术相比传统的CRISPR核酸酶技术，有更低的脱靶率和更优异的安全性，从而使得DMD基因编辑药物跳过核酸酶阶段，直接进入到碱基编辑时代。

不利的一面主要是 适用人群的限制 。由于Elevidys的上市，随着使用人群增加，针对AAV的高抗体水平以及不同AAV血清型的交叉反应性会导致病人不能接受其他AAV疗法。但好在目前已 经有多款药物可以短暂清除这些针对 AAV 的 中和抗体，包括清除血清中 IgG 的 IdeS 、 FcR 抑制剂 等 ， 都处于 获批或者即将获批 阶段 ，并且已经有相关的临床 研究 在进行。 未来 ， 预存抗体或有中和抗体也不会成为基因治疗的痛点。

其次是 不同外显子需要不同的sgRNA 。基因替代疗法的开发初衷是针对所有突变类型的DMD。但在后续的临床中发现，对于特定的突变类型，由于针对迷你肌萎缩蛋白的免疫反应，会导致严重的免疫性肌炎，也被排除。但随着迷你抗肌萎缩蛋白可能存在有效性问题，针对不同外显子跳跃的精准治疗再次受到极大重视。

针对不同外显子跳跃， 新芽基因已经开发了针对占比至少32%以上DMD人群sgRNA序列 。目前均在iPSC细胞上完成了概念验证，即将进入动物模型的概念验证中。由于公司已经搭建了非常完善的体内外评价体系、生信分析平台，以及AAV大规模高产生产平台， 已经将每个外显子的开发时间从3年缩短到1.5年 。

针对更小比例的DMD基因突变患者，由于缺乏较大商业价值缘故，很难立项进行开发。秉着不放弃每个患者的理念， 新芽基因也与济仁公益基金会合作成立了佑行专项基金，并于2024年5月获得民政部批准成立 。有需求的患者可以向基金会发起项目，由专项基金向全社会征集解决方案和善意捐款，促进对这些更小比例患者的药物研发。

峰客记者：目前新芽基因遇到的挑战有哪些，以及是如何应对这些挑战的，有哪些优势？

何春艳博士 ： 目前 ， 新芽基因聚焦基因编辑技术在体内的应用。 所以挑战主要来自三个方面 ： 一是来自于适应症竞争格局的挑战； 二是基因编辑技术的快速更新换代； 最后来自递送平台 。

在适应症方面，当下新芽基因还是聚焦在DMD领域， 会在未来2-3年将所有大的DMD突变全部推进到临床阶段 。由于公司已经平台化DMD碱基编辑平台，因此只需要很少的投入就可以达到这个目标。DMD领域的基因药物竞争并不小，不过由于碱基编辑药物极为优异的竞争优势，相信新芽基因在DMD赛道上会脱颖而出。

在基因编辑技术方面，从2012年发现Cas9后，并没有特别重大的突破。尽管碱基编辑器不引起DNA双链断裂，具有更低的脱靶特点，也只能算Cas9或核酸酶的应用场景。 如何站在巨人的肩膀上做进一步的突破和创新是每个做基因编辑药物企业必须要从成立就考虑的问题 。新芽基因已经搭建成熟的筛选和进化平台，并随着在第一个体内碱基编辑药物的开发过程中加深了对药物的理解，产生了更多更有临床应用价值的编辑器。

在递送体系方面，新芽基因主要是采用AAV来进行药物的递送。目前， 已经搭建了一个100亿级的AAV库筛选平台，能够优化得到针对不同细胞或组织特异性的AAV外壳 。针对不同的适应症，可以选择组织特异性的AAV外壳，从而提高安全性和降低成本。同时，该平台也获得了国创中心揭榜挂帅2023年项目资助。

除此之外，现金流也是目前大部分基因治疗公司面临的问题。因此，新芽基因是尽量把前期研发工作做扎实，对进到临床的分子决策控制更严格。在没有选择到最优产品候选分子之前， 谨慎进到临床。

峰客记者：您能介绍一下未来几年公司的战略目标吗，公司计划达成哪些里程碑项目？

何春艳博士 ： 未来 2-3 年， 我们期待 所开发的 第一个碱基编辑 DMD 候选 药物获得美国 / 中国的 IND 批准 ，并 且 临床结果能证明药物的安全性和初步的有效性。 同时，能 和合作伙伴达成合作，无论是许可还是合作，都对于产品价值最大化有利。

此外，我们新的工具和递送体系将在产品更新换代中获得更多的验证。随着新的工具和更精准的递送体系的开发，有望扩大未来候选产品的适应症。

峰客记者：您认为该赛道领域的机会点有哪些？未来会有哪些新的技术变革？

何春艳博士 ： 基因相关的疾病，一定是以治愈为目的，而不仅仅是缓解症状。 基因治疗是有望达成一次治疗终身治愈目标的，一定是未来的药物主流形式 。

基因治疗的药物 价格将会进一步降低 ，这将通过优化递送体系或升级工艺实现； 基因编辑工具则朝着更高的编辑效率、更低的脱靶发展 ，而基因编辑的递送方法也会朝着多样化发展，既可以用AAV载体，也可以用非病毒载体，以更好实现对不同疾病的精准治疗；同时会形成更完善的长期跟踪模式。

另外，基因治疗或基因编辑还可以扩展到体内干细胞编辑和体内CAR-T的开发，不过这一前提是针对特定细胞的靶向性要非常好。

峰客记者：从赛道所在的整个产业链生态来看，您认为还有哪些环节亟待完善和加强？

何春艳博士 ： 我认为整个赛道 需要更多的分享，尤其是失败案例的分享 ，这样大家能够从中吸取经验教训，少走“弯路”。 其次，我们也 需要更多的合作，尤其是biotech公司之间的合作 ，如何打通孤岛，通力合作把中国基因治疗做大做强是需要持续探索的问题。

中国基因治疗公司规模都不大，如果每家都建立所有的功能链条，并没有那么多优秀人才支撑。另外，有些biotech为了控制生产，不得不建立生产基地，这也不禁让我们思考， 是否可以 进行资源共享或者合并，拒绝内卷，共同创新发展 。

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