拉荷亚—索尔克研究所的科学家们在寻找安全有效的 1 型糖尿病治疗方法方面取得了重大进展，这种疾病每年影响约 1.6 万美国人，花费达 14.4 亿美元。

索尔克研究人员利用干细胞技术生成了第一个能够逃避免疫系统的产生人类胰岛素的胰腺细胞簇，该杂志详细介绍了这一点 自然 19 年 2020 月 XNUMX 日。这些“免疫屏蔽”细胞簇一旦移植到小鼠体内，无需使用免疫抑制药物即可控制血糖。

“大多数 1 型糖尿病患者是儿童和青少年，”索尔克教授说 罗纳德埃文斯 ，资深作者和分子与发育生物学的March of Dimes主席的持有者。 “这是一种历来难以用药物控制的疾病。 我们希望再生医学与免疫屏蔽相结合，可以通过用实验室生成的人类胰岛样细胞簇替换受损细胞来在该领域产生真正的影响，这些细胞簇可以根据需要产生正常量的胰岛素。”

1 型糖尿病是一种终生疾病，即使使用输送胰岛素来调节血糖的自动化设备也难以控制。 从供体组织移植胰岛β（产生胰岛素和其他激素的细胞簇）可以治愈疾病，但需要患者终生服用免疫抑制药物，这会带来严重的风险。 几十年来，研究人员一直在寻找更好的方法来补充丢失的胰腺细胞。 该实验室表示，现在，对此类胰岛素产生细胞进行无设备移植使我们离治愈这种疾病又近了一步。

在一个 以前的研究 埃文斯实验室克服了该领域的一个障碍，即干细胞衍生的类β细胞产生胰岛素，但没有功能。 埃文斯说，这些细胞不会响应葡萄糖而释放胰岛素，因为它们的能量不足。 他的团队发现了一种名为 ERR-gamma 的基因开关，当它翻转时，会给细胞“涡轮增压”。

“当我们添加 ERR-gamma 时，细胞就有了完成其工作所需的能量，”索尔克高级科学家、两项研究的合著者 Michael Downes 说。 “这些细胞健康且强健，当它们感知到高血糖水平时可以输送胰岛素。”

这项新研究的一个关键部分是开发一种在近似人类胰腺的三维环境中培养类β细胞的方法。 这赋予了细胞类似胰岛的特性。 重要的是，研究小组发现一种名为 WNT4 的蛋白质能够打开 ERR-gamma 驱动的成熟开关。 这些步骤的组合产生了模仿人类胰岛的功能细胞簇：所谓的人类胰岛类器官（HILO）。

接下来，该团队解决了免疫排斥的复杂问题。 正常组织移植需要终生免疫抑制治疗，以保护组织免受免疫系统的攻击； 然而，这些疗法也会增加感染的风险。 受到癌症免疫治疗药物成功的启发，该团队最初表明检查点蛋白 PD-L1 可以保护移植的细胞。 “通过表达作为免疫阻滞剂的 PD-L1，移植的类器官能够躲避免疫系统，”第一作者、实验室前研究员 Eiji Yoshihara 说。

随后，Yoshihara 开发了一种用干扰素γ蛋白短脉冲在 HILO 中诱导 PD-L1 的方法。 当移植到糖尿病小鼠体内时，这些免疫逃避的 HILO 为免疫系统健康的糖尿病小鼠提供了持续的血糖控制。

“这是第一项研究表明无需基因操作即可保护 HILO 免受免疫系统的侵害，”Downes 解释道。 “如果我们能够将其开发为一种疗法，患者将不需要服用免疫抑制药物。”

在将该系统推进临床试验之前，还需要进行更多的研究。 移植的类器官需要在小鼠身上进行更长时间的测试，以确认其效果是持久的。 需要做更多的工作来确保它们也可以安全地用于人类。 埃文斯总结道：“我们现在拥有一种可以在患者身上使用的产品，无需任何设备。”

这篇论文的其他研究人员包括 Carolyn O'Connor、Emanuel Gasser、Zong Wei、Tae Gyu Oh、Tiffany W. Tseng、Dan Wang、Fritz Cayabyab、Yang Dai、Ruth T. Yu 以及 Salk 和 Christopher Liddle 的 Annette R. Atkins澳大利亚韦斯特米德医学研究所和悉尼医学院的教授。

这项工作得到了加州再生医学研究所赠款 DISC2-11175、美国国立卫生研究院赠款 1RO1DK120480-01、Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金向埃文斯的资助。 利德尔和唐斯的资金来自澳大利亚国家健康和医学研究委员会项目的资助。 吉原得到了刚果民主共和国 P&F 赠款的支持。 还要感谢 Steven 和 Lisa Altman 对实验室的支持。

作者： 10.1038 / s41586-020-2631-Z

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