关于我们 乌帕替尼(Upadacitinib，Rinvoq)是艾伯维开发的一款新一代每日口服一次的选择性JAK1抑制剂 ，目前已在全球获批多个适应症：（1）对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者(FDA 2019/08)；（2）对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMAR)应答不足或不耐受的活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者(EMA 2021/01)；（3）对常规疗法应答不足的活动性强直性脊柱炎(AS)成人患者(EMA 2021/01)；（4）适合系统治疗的中度至重度特应性皮炎(AD)成人患者和12岁及以上青少年患者(EMA 2021/08)；（5）对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂应答不足或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者(FDA 2022/03);（6）对非甾体类抗炎药(NSAID)应答不足、C反应蛋白(CRP)升高和/或磁共振成像(MRI)显示有客观炎症体征的活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)成人患者(EMA 2022/07)。 值得一提的是，因JAK抑制剂的安全性风险，Rinvoq在美国的多项新适应症上市申请遭到延期。2021年12月，Rinvoq美国标签更新，内容包括关于恶性肿瘤和血栓形成风险的附加信息，以及在黑框警告以及警告和预防措施部分增加死亡率和MACE（定义为心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险。同时，Rinvoq适应症也更新如下：Rinvoq适用于治疗对一种或多种TNF阻断剂应答不足或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者。 此外，Rinvoq治疗中度至重度克罗恩病(CD)两项III期诱导研究和一项III期维持研究目前已先后取得积极结果，而且针对巨细胞动脉炎(GCA)、大动脉炎的临床试验也已进入III期临床。 自上市后，Rinvoq销售额一路攀升，上市第三年即2021年就进入10亿美元重磅行列，2022年有望进入20亿美元行列。艾伯维非常看好Rinvoq，在发布2021年业绩时预计Skyrizi和Rinvoq 2025年销售额将达到150亿美元。 在国内，乌帕替尼（商品名：瑞福）最早于2022年2月被NMPA批准用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者，随后于3月被NMPA批准用于对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者，4月被NMPA批准用于对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的活动性PsA成人患者。 2022年6月，乌帕替尼在国内开售，据悉价格为6315元/盒（规格：15 mg*28片）。目前，乌帕替尼已进入2022年国家医保目录调整初审名单，若能顺利通过医保谈判，乌帕替尼有望实现以价换量，在国内自身免疫疾病市场站稳脚跟。不过值得一提的是，辉瑞第二代JAK1抑制剂阿布昔替尼已于今年4月在国内被批准用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性中重度AD成人患者，且也通过了医保初审。乌帕替尼若想进入医保，或将面临激烈的价格战。 JAK抑制剂获批数量达10种，3款已递交上市申请 自20世纪90年代初首个JAK激酶被发现以来，JAK抑制剂作为一种新型口服小分子靶向药，备受药企关注与重视。JAK激酶是I型和II型细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族，属于非受体类的酪氨酸激酶。当细胞因子结合到细胞膜外的受体后，细胞因子受体被活化，将信号传递给JAK激酶，JAK激酶发生磷酸化，并进一步将下游分子STAT磷酸化，磷酸化的STAT可以进入细胞核中，作为转录因子复合物的一部分，控制细胞基因的转录，进而影响细胞的生物学功能，这一条细胞因子传导的通路被统称为“JAK-STAT”通路。 研究发现，JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，以及类风湿性关节炎、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生密切相关。 JAK激酶可细分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点，JAK2成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点，JAK3和TYK2已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。 据不完全统计，目前全球已经批准10种JAK抑制剂（Jakafi/Jakavi和Opzelura活性成分相同，视为一种）。根据对作用靶点的选择性，JAK抑制剂分为两代，其中新基/BMS的Inrebic、艾伯维的Rinvoq、吉利德/卫材的Jyseleca、辉瑞的Cibinqo和BMS的Sotyktu属于第二代。第一代JAK抑制剂由于会抑制多种JAK蛋白的激酶部分，可能存在感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠穿孔、恶心肿瘤等不良反应。第二代JAK抑制剂主要针对JAK1靶点、TYK2靶点，安全性和耐受性更好。 企业上看，Incyte、辉瑞和BMS各拥有两种JAK抑制剂，其中Incyte开发出了全球首款外用JAK抑制剂，即Opzelura（Ruxolitinib乳膏剂），辉瑞开发出了托法替尼缓释制剂。市场表现上，Jakafi/Jakavi表现最好，艾伯维的Rinvoq有望成为2022年销售额排名第二的JAK抑制剂，辉瑞Xeljanz销售额下滑明显。不过，近年来JAK抑制剂市场规模不断扩张，已由2015年15.34亿美元增长至2021年的超90亿美元。不过，值得一提的是，第一代JAK抑制剂面临专利悬崖，目前国内已经批准十余款国产托法替布片剂和两款国产托法替布缓释片，而且已有企业递交巴瑞替尼和芦可替尼的仿制药上市申请。 此外，目前全球还有多款在研JAK抑制剂，详见下表。其中辉瑞的JAK3抑制剂Ritlecitinib（利特昔替尼）已在美、欧、中三地同步递交治疗12岁及以上青少年和成人斑秃的新药申请。泽璟制药JAK抑制剂盐酸杰克替尼片也已在国内递交针对中、高危骨髓纤维化的新药申请。恒瑞医药的SHR0302、信达生物的Itacitinib已经进入III期临床。值得一提的是，在研JAK抑制剂多为第二代，作用靶点主要集中在JAK1。 3 第八届中国医药创新与投资大会在苏州盛大开幕 4 共建卫生健康共同体|第二届上海合作组织医药合作发展大会在苏州成功举办 5 聚势谋远 共赢未来 | 2023CBCE海药会将于11月启幕 6 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》正式发布 7 2017年3月12日 医药投融资