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肿瘤免疫 肿瘤生物治疗 细胞分化 卡奇
https://www.salk.edu/zh-CN/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E5%AE%B6/%E8%8B%8F%E7%8F%8A%C2%B7%E5%87%AF%E5%A5%87/%E5%87%BA%E7%89%88%E7%89%A9/
玩足球的黄花菜
1 年前

所有出版物

Krykbaeva, I., Bridges, K., Damsky, W., Pizzurro, GA, Alexander, AF, McGeary, MK, Park, K., Muthusamy, V., Eyles, J., Luheshi, N., Turner, N., Weiss, SA, Olino, K., 卡奇，SM ，克鲁格，HM，米勒-詹森，K.，博森伯格，M. 与激动性 CD40 的组合免疫疗法可激活树突状细胞表达 IL12 并克服 PD-1 耐药性。 (2023) 癌症免疫学研究。 DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0699

+ 扩展摘要 检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗，但耐药性仍然是一个重大的临床挑战。 肿瘤微环境中的骨髓细胞可以通过支持或抑制适应性免疫反应来调节检查点抵抗。 使用抗 PD-1 耐药小鼠黑色素瘤模型，我们发现通过 CD40 激活和 CSF1R 阻断结合抗 PD-1 靶向骨髓区室，可以使大多数小鼠的肿瘤完全消退。 这种三联疗法组合在治疗后的前 40 小时内主要由 CD24 激动剂驱动，并且在人类患者中显示出与小鼠中相似的全身细胞因子谱。 使用新型微孔测定法对树突状细胞 (DC) 进行功能性单细胞细胞因子分泌分析，确定 CCL22+CCL5+ 分泌 IL12 的 DC 亚群是三联疗法的重要早期效应器。 CD4+ 和 CD8+ T 细胞都是治疗的关键效应细胞，单细胞 RNA 测序数据的系统分析支持 DC 分泌的 IL12 在启动 T 细胞激活和招募中的作用。 最后，我们表明，单独使用新型 IL12 mRNA 治疗剂治疗足以克服 PD-1 耐药性并导致肿瘤消退。 总的来说，我们得出的结论是，将基于骨髓的先天免疫激活和适应性免疫增强相结合是克服抗 PD-1 耐药性的可行策略。


McDonald, B.、Chick, BY、Ahmed, NS、Burns, M.、Ma, S.、Casillas, E.、Chen, D.、Mann, TH、O'Connor, C.、Hah, N.、Hargreaves ，直流电， 卡奇，SM 典型的 BAF 复合体活动塑造了授权 CD8 T 细胞效应和记忆命运的增强子景观。 (2023) 免疫。 56(6):1303-1319.e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.005

+ 扩展摘要 CD8 T 细胞通过分化成不同的效应细胞和记忆细胞亚群，为宿主提供针对病原体的保护，但染色质在分化过程中如何进行位点特异性重塑尚不清楚。 由于其核小体重塑活动在调节染色质和增强子可及性方面发挥着关键作用，我们研究了经典 BAF (cBAF) 染色质重塑复合物在感染过程中抗病毒 CD8 T 细胞中的作用。 ARID1A 是 cBAF 的一个亚基，在激活后早期就被招募，并在增强子处从头建立开放染色质区域 (OCR)。 Arid1a 缺陷会损害数千个激活诱导的增强子的开放，导致 TF 结合丧失、增殖和基因表达失调，以及无法进行终末效应分化。 尽管 Arid1a 对于循环记忆细胞的形成是可有可无的，但组织驻留记忆 (Trm) 的形成受到严重损害。 因此，cBAF 控制激活的 CD8 T 细胞的增强子景观，协调 TF 的招募和活动以及特定效应器和记忆分化状态的获得。


Kuhlmann-Hogan, A.、Cordes, T.、Xu, Z.、Traina, KA、Robles-Oteíza, C.、Ayeni, D.、Kwong, EM、Levy, SR、Nobari, M.、Cheng, GZ,肖，R.，莱贝尔，SL，金属，CM，波利蒂，K.， 卡奇，SM EGFR 肺腺癌利用肺泡巨噬细胞的代谢和功能来支持 EGFR 信号传导和生长。 (2023) bioRxiv。 DOI：10.1101 / 2023.04.15.536974

+ 扩展摘要 目前批准的免疫疗法对 EGFR 突变型肺腺癌 (LUAD) 的疗效有限，这凸显出需要更好地了解控制局部免疫抑制的机制。 转化上皮的表面活性剂和 GM-CSF 分泌增加，诱导肿瘤相关肺泡巨噬细胞 (TA-AM) 增殖，并通过重新连接炎症功能和脂质代谢来支持肿瘤生长。 TA-AM 的特性是由 GM-CSF-PPARγ 信号传导增加驱动的，TA-AM 中气道 GM-CSF 或 PPARγ 的抑制可抑制胆固醇流向肿瘤细胞，从而损害 EGFR 磷酸化并抑制 LUAD 进展。 在缺乏 TA-AM 代谢支持的情况下，LUAD 细胞通过增加胆固醇合成进行补偿，并在他汀类药物治疗的同时阻断 TA-AM 中的 PPARγ，进一步抑制肿瘤进展并增强 T 细胞效应功能。 这些结果揭示了针对免疫疗法耐药的 EGFR 突变体 LUAD 的新治疗组合，并证明了此类癌细胞如何通过 GM-CSF-PPARγ 信号传导代谢地选择 TA-AM，以提供促进致癌信号传导和生长的营养物质。


Cable，J.，Rathmell，JC，Pearce，EL，Ho，PC，Haigis，MC，Mamedov，MR，Wu，MJ， 卡奇，SM , Lynch, L., Febbraio, MA, Bapat, SP, Hong, HS, Zou, W., Belkaid, Y., Sullivan, ZA, Keller, A., Wculek, SK, Green, DR, Postic, C., Amit, I.、Benitah, SA、Jones, RG、Reina-Campos, M.、Torres, SV、Beyaz, S.、Brennan, D.、O'Neill, LAJ、Perry, RJ、Brenner, D. 肥胖和癌症十字路口的免疫代谢——Keystone Symposia 报告。 (2023) 安NY科学院学报。 DOI：10.1111/nyas.14976

+ 扩展摘要 免疫代谢学考虑代谢与免疫之间的关系。 通常，研究人员关注免疫细胞内影响其功能的代谢途径或免疫细胞对全身代谢的影响。 需要一种考虑这两种观点的更全面的方法。 5年8月2022-XNUMX日，免疫代谢领域的专家齐聚一堂，召开“肥胖与癌症十字路口的免疫代谢”Keystone研讨会，以肥胖和癌症为背景，介绍免疫代谢领域的最新研究成果新陈代谢、免疫和癌症之间复杂的相互作用。 演讲者强调了关于肿瘤细胞和免疫细胞之间代谢联系的新见解，重点是利用肿瘤微环境中不同细胞类型的独特代谢脆弱性作为治疗靶点，并展示了饮食、微生物组和肥胖对免疫系统功能的影响以及癌症的发病机制和治疗。 最后，演讲者介绍了质疑免疫系统并揭示对免疫重要的新代谢途径的新技术。


Kasmani, MY、Zander, R.、Chung, HK、Chen, Y.、Khatun, A.、Damo, M.、Topchyan, P.、Johnson, KE、Levashova, D.、Burns, R.、Lorenz, UM ，塔拉卡诺娃，VL，乔希，NS， 卡奇，SM , 崔 W. 克隆谱系追踪揭示了慢性感染中 CD8+ T 细胞命运决定的机制。 (2023) 实验医学杂志。 220（1）。 DOI：10.1084/jem.20220679

+ 扩展摘要 尽管最近的证据表明慢性感染期间 CD8+ T 细胞之间存在异质性，但其命运决定背后的发育关系和机制仍不完全清楚。 使用单细胞 RNA 和 TCR 测序，我们追踪了慢性 LCMV 感染期间 CD8+ T 细胞的克隆扩增和分化。 我们发现了巨大的克隆和表型多样性，包括一个称为中间细胞的子集。 轨迹分析和感染模型显示，中间细胞由祖细胞产生，然后分裂成末端效应子和耗尽子集。 基因消融实验发现，I 型 IFN 通过 IRF7 依赖性机制驱动衰竭，可能是通过 IFN 刺激的桥接祖细胞和衰竭细胞的子集。 相反，Zeb2 对于产生效应细胞至关重要。 有趣的是，一些 T 细胞克隆表现出谱系偏差。 从机制上讲，我们发现 TCR 亲和力与耗尽的命运相关，而 SHP-1 选择性地限制低亲和力效应细胞的积累。 因此，我们的工作阐明了持续感染期间 CD8+ T 细胞命运决定的新机制，并提出了两种导致衰竭的潜在途径。


Tsai, CH, Chuang, YM, Li, X., Yu, YR, Tzeng, SF, Teoh, ST, Lindblad, KE, Di Matteo, M., Cheng, WC, Hsueh, PC, Kao, KC, Imrichova, H ., Duan, L., Gallart-Ayala, H., Hsiao, PW, Mazzone, M., Ivanesevic, J., Liu, X., de Visser, KE, Lujambio, A., Lunt, SY, 卡奇，SM , 何, 电脑 免疫编辑指导肿瘤代谢重编程以支持免疫逃避。 (2023) 细胞代谢。 35(1):118-133.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003

+ 扩展摘要 免疫编辑在肿瘤发生过程中塑造免疫原性并阻碍肿瘤细胞中的宿主抗肿瘤反应； 然而，免疫监视是否可以指导肿瘤细胞的代谢编程仍不清楚。 在这里，我们报道了早期肿瘤发生中 T 细胞介导的免疫监视指示肿瘤细胞中 c-Myc 上调和代谢重编程。 这种以前未探索过的肿瘤免疫相互作用是由非典型干扰素γ (IFNγ)-STAT3 信号传导控制的，并支持肿瘤免疫逃避。 我们的研究结果表明，免疫编辑指导肿瘤细胞中的生物能程序解除管制，通过在肿瘤和浸润性 T 细胞之间施加代谢拉锯战并形成抑制性肿瘤微环境，使肿瘤细胞能够解除 T 细胞介导的免疫监视。


瓦拉纳西, SK, 卡奇，SM , 布伊, JD 快照：癌症免疫编辑。 (2022) 细胞。 185(21):4038-4038.e1. DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.027

+ 扩展摘要 在肿瘤微环境中，免疫细胞和肿瘤细胞在称为癌症免疫编辑的过程中相互作用，引起肿瘤中基因表达、代谢、突变负荷和细胞结构的变化。 该快照比较了内源性与治疗诱导的癌症免疫编辑，并概述了导致肿瘤完全消退与肿瘤逃逸和进展的相互作用的分子和细胞特征。 要查看此快照，请打开或下载 PDF。


Gubbala, VB, Jytosana, N., Trinh, VQ, Maurer, HC, Naeem, RF, Lytle, NK, Ma, Z., 赵 S., Lin, W., Han, H., Shi, Y.,亨特，T.，辛格，PK，奥利弗，KP，谭，MCB， 卡奇，SM , Wahl, 总经理, DelGiorno, KE 胰腺肿瘤微环境中的类二十烷酸——多细胞、多方面的进展。 (2022) 胃肠肝病高级。 1（4）：682-697。 DOI：10.1016/j.gastha.2022.02.007

+ 扩展摘要 类二十烷酸是一种氧化脂肪酸，作为细胞信号分子，与肿瘤发生广泛相关。 在这里，我们的目的是鉴定与胰腺肿瘤发生相关的类二十烷酸以及负责其合成的细胞类型。


Chaudhary, O.、Trotta, D.、Wang, K.、Wang, X.、Chu, X.、Bradley, C.、Okulicz, J.、Maves, RC、Kronmann, K.、Schofield, CM、Blaylock, JM，邓，Y.，沙尔珀，KA， 卡奇，SM ，阿甘，B.，加内桑，A.，鸸鹋，B. 患有 HIV 相关癌症的患者在癌症诊断前就有证据表明 T 细胞功能障碍和衰竭增加。 (2022) J 免疫疗法癌症。 10（4）。 DOI：10.1136/jitc-2022-004564

+ 扩展摘要 在控制传统危险因素和病毒抑制后，艾滋病毒感染者（PLWH）患癌症的风险增加。 这项研究探讨了 T 细胞是否可以作为感染 HIV 且病毒受到抑制的患者患癌症风险的标志物。


Wang, T.、Wang, Z.、de Fabritus, L.、Tao, J.、Saied, EM、Lee, HJ、Ramazanov, BR、Jackson, B.、Burkhardt, D.、Parker, M.、Gleinich, AS, Wang, Z., Seo, DE, Zhou, T., Xu, S., Alecu, I., Azadi, P., Arenz, C., Hornemann, T., Krishnaswamy, S., van de Pavert,萨， 卡奇，SM , 伊万诺瓦, NB, 桑托里, FR 1-脱氧鞘脂与 COUP-TF 结合，调节淋巴和心肌细胞发育。 (2021) 发育细胞。 DOI：10.1016/j.devcel.2021.10.018

+ 扩展摘要 核激素受体（NHR）活性的生理调节剂的鉴定对于理解代谢和协调发育和细胞生理学的转录网络之间的联系至关重要。 利用代谢酶文库及其底物和产物，我们确定 1-脱氧鞘氨醇是 NR2F1 和 2 (COUP-TF) 活性的调节剂，它们是孤儿 NHR，对神经系统、心脏、静脉和神经系统的发育至关重要。淋巴管。 我们表明，这些非经典的基于丙氨酸的鞘脂与 NR2F1/2 配体结合域 (LBD) 结合，并在基于细胞的测定中以生理浓度调节其转录活性。 此外，抑制鞘脂生物合成表型会导致内皮细胞和心肌细胞中 NR2F1/2 缺乏，并且 1-脱氧鞘氨醇水平增加会激活 NR2F1/2 依赖性分化程序。 我们的研究结果表明 1-脱氧鞘氨醇是 NR2F1/2 介导的转录的生理调节剂。


曼，TH， 卡奇，SM 依靠您：MHC 四聚体如何彻底改变 T 细胞记忆和 CD8 T 细胞耗竭的研究。 (2021) 免疫学杂志。 207(5):1225-1227。 DOI：10.4049/jimmunol.2100533


Robles-Oteiza, C.、Ayeni, D.、Levy, S.、Homer, RJ, 卡奇，SM ，波利蒂，K. 小鼠 HB-EGF 升高导致 EGFR 突变型肺腺癌对白喉毒素敏感。 (2021) Dis 模型机械。 DOI：10.1242/dmm.049072

+ 扩展摘要 使用基因工程小鼠可以实现体内特定细胞群的有条件消融，其中人白喉毒素（DT）受体（DTR）置于鼠组织特异性启动子的控制下，从而白喉毒素的递送选择性消融表达白喉毒素的细胞高亲和力的人类 DTR。 假定仅表达内源性低亲和力小鼠 DTR 的细胞不受影响。 令人惊讶的是，我们发现在不存在含有人 DTR 的转基因等位基因的情况下，全身 DT 给药可诱导小鼠 EGFR 突变型肺腺癌快速消退。 肿瘤消退需要DT酶活性，而EGFR突变的肿瘤细胞是DT毒性的主要目标。 在 FVB 小鼠中，EGFR 突变肿瘤上调 HB-EGF 的表达，HB-EGF 是小鼠和人类的 DTR。 用 CRM197（一种无酶活性的 DT 突变体）阻断 HB-EGF，可部分消除 DT 诱导的肿瘤消退。 这些结果表明，小鼠 HB-EGF（低亲和力 DTR）的表达升高赋予 EGFR 突变肿瘤对 DT 的敏感性，证明了 DT 对缺乏转基因 DTR 等位基因的小鼠的生物学效应，并强调了 EGFR 突变肺癌的独特脆弱性。


钱，Y.，阿雷拉诺，G.，伊费尔根，I.，林，J.，斯诺登，C.，金，T.，托马斯，JJ，劳，C.，关，T.，巴拉巴诺夫，RD， 卡奇，SM ，米勒，SD，崔，J. ZEB1 促进多发性硬化症中致病性 Th1 和 Th17 细胞分化。 (2021) 细胞报告 36（8）：109602。 DOI：10.1016/j.celrep.2021.109602

+ 扩展摘要 不适当的 CD4 T 辅助细胞 (Th) 分化会损害宿主免疫力或促进自身免疫性疾病。 为了确定 T 细胞命运的疾病相关调节因子，我们检查了改变多发性硬化症 (MS)（一种典型的器官特异性自身免疫性疾病）风险的突变。 该分析确定了锌指 E 盒结合同源盒 (ZEB1) 的作用。 删除 ZEB1 可预防实验性自身免疫性脑炎 (EAE)，这是一种多发性硬化症 (MS) 小鼠模型。 从机制上讲，CD1 T 细胞中的 ZEB4 是致病性 Th1 和 Th17 分化所必需的。 对人类和小鼠配对表达数据的基因组分析阐明了 ZEB1 在 JAK-STAT 信号传导中的意想不到的作用。 ZEB1 抑制 miR-101-3p，从而抑制 JAK2 表达、STAT3/STAT4 磷酸化以及随后的白细胞介素 17 (IL-17) 和干扰素 γ (IFN-γ) 的表达。 ZEB1 和 JAK2 下调可降低 MS 患者 T 细胞中致病性细胞因子的表达，强调了其临床意义。 此外，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 JAK2 抑制剂对 EAE 有效。 总的来说，这些发现确定了一种保守的、潜在可靶向的调节疾病相关炎症的机制。


赵 S.、佩拉尔塔 RM、阿维纳-奥乔亚 N.、德尔戈夫 GM， 卡奇，SM 通过营养可用性和饮食对肿瘤微环境中 T 细胞的代谢调节。 (2021) 免疫学研讨会。 ：101485 DOI：10.1016/j.smim.2021.101485

+ 扩展摘要 用于治疗癌症的免疫检查点阻断 (ICB) 和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 等免疫疗法的最新进展，因其在多种癌症中产生持久且潜在治愈性反应的能力而令人兴奋。 这些发现证实免疫系统能够消除肿瘤，并使我们对肿瘤与免疫系统相互作用并逃避免疫系统破坏的机制有了更好的了解，尽管仍然不完整。 鉴于 T 细胞在免疫治疗中的核心作用，阐明控制肿瘤中 T 细胞功能的细胞内在和外在因素将有助于免疫疗法的发展，从而在更多患者中建立持久的反应。 其中一个因素是新陈代谢，这是一组基本的细胞过程，不仅维持细胞的生存和增殖，而且还是细胞解释其局部环境的一种手段。 营养感应对于 T 细胞至关重要，T 细胞必须渗透到具有代谢挑战性的肿瘤微环境中，并在这些恶劣条件下进行扩增以消除癌细胞。 在这里，我们介绍了与细胞代谢相关的 T 细胞耗竭，然后讨论了与 T 细胞代谢和功能相关的肿瘤和生物体水平的营养可用性，为抗肿瘤免疫反应中代谢的研究和靶向提供理论基础。


Weiss, SA、Djureinovic, D.、Jessel, S.、Krykbaeva, I.、Zhang, L.、Jilaveanu, L.、Ralabate, A.、Johnson, B.、Shanwetter Levit, N.、Anderson, G., Zelterman, D.、Wei, W.、Mahajan, A.、Trifan, O.、Bosenberg, M., 卡奇，SM , Perry, CJ, Damsky, W., Gettinger, S., Sznol, M., Hurwitz, M., Kluger, HM APX005M 和 cabiralizumab 联合/不联合纳武单抗治疗对抗 PD-(L)1 耐药的黑色素瘤、肾癌或非小细胞肺癌患者的 I 期研究。 (2021) 临床癌症研究。 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0903

+ 扩展摘要 PD-1/PD-L1 抑制剂被批准用于多种肿瘤类型。 然而，耐药性带来了巨大的临床挑战。


法萨科格鲁，Y.，麦克唐纳，B.， 卡奇，SM 运动性很重要：CD8 T 细胞运输如何影响效应细胞和记忆细胞分化。 (2021) 冷泉港生物学观点。 DOI：10.1101/cshperspect.a038075

+ 扩展摘要 免疫记忆是适应性免疫的标志，可提供持久的保护，防止再次感染。 记忆 CD8 T 细胞通过主动扫描其同源抗原并迁移到发炎组织中来提供保护。 CD8 T 细胞的运输模式也是分化为效应细胞和记忆细胞状态期间细胞命运结果的主要决定因素。 因此，CD8 T 细胞运输必须受到动态、严格的调控，以确保 CD8 T 细胞到达正确的位置并分化以获得适当的效应功能。 本综述旨在讨论 CD8 T 细胞运输模式在调节效应器和记忆分化、维持和重新激活中的重要性。


徐，S.，乔杜里，O.，罗德里格斯-莫拉莱斯，P.，孙，X.，陈，D.，扎帕索迪，R.，徐，Z.，平托，AFM，威廉姆斯，A.，舒尔茨，I。 , Farsakoglu, Y., 瓦拉纳西, SK, Low, JS, Tang, W., Wang, H., McDonald, B., Tripple, V., Downes, M., Evans, RM, Abumrad, NA, Merghoub, T ., Wolchok, JD, Shokhirev, MN, Ho, PC, Witztum, JL, Emu, B., Cui, G., 卡奇，SM 清道夫受体 CD36 摄取氧化脂质会促进肿瘤中 CD8 T 细胞的脂质过氧化和功能障碍。 (2021) 免疫。 DOI：10.1016/j.immuni.2021.05.003

+ 扩展摘要 肿瘤微环境（TME）中常见的代谢改变是脂质积累，这是与免疫功能障碍相关的特征。 在这里，我们研究了 CD8 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 如何对 TME 内的脂质做出反应。 我们发现 TME 中几类脂质的浓度升高，并且这些脂质在 CD8 TIL 中积累。 脂质积累与 CD36 TIL 上氧化脂质的清道夫受体 CD8 表达增加相关，这也与进行性 T 细胞功能障碍相关。 与 WT 细胞相比，Cd36 T 细胞在 TME 中保留了效应器功能。 从机制上讲，CD36 促进 T 细胞摄取氧化低密度脂蛋白 (OxLDL)，从而诱导脂质过氧化和下游 p38 激酶激活。 抑制 p38 可恢复体外效应 T 细胞功能，通过过表达谷胱甘肽过氧化物酶 4 解决脂质过氧化可恢复体内 CD8 TIL 的功能。 因此，氧化脂质-CD36 轴促进瘤内 CD8 T 细胞功能障碍，并可作为免疫疗法的治疗途径。


钟香港、麦克唐纳 B.、 卡奇，SM 急性和慢性感染中 CD8+ T 细胞反应的结构设计：具有不同命运的平行结构。 (2021) 实验医学杂志。 218（4）。 DOI：10.1084/jem.20201730

+ 扩展摘要 为了应对感染，T 细胞采取一系列分化状态，产生许多表现出不同表型、功能和迁移模式的异质子集。 这种 T 细胞异质性是 T 细胞免疫的普遍特征，需要以依赖于环境的方式有效控制病原体并产生针对这些病原体的长期免疫力。 在这里，我们回顾了对急性和慢性病毒感染和癌症中 CD8+ T 细胞的分化状态动态和群体异质性的新见解，并强调了急性和慢性抗原刺激环境之间的相似性和区别。 我们专注于调节抗原特异性 CD8+ T 细胞的可塑性和终末分化的转录和表观遗传网络，并生成具有不同作用的功能多样的 T 细胞亚群，以对抗感染和癌症。


范阿克，HH，马，S.，斯科拉罗，T.， 卡奇，SM ，马佐内，M. 新陈代谢如何通过表观遗传修饰来控制细胞毒性 CD8 T 细胞。 (2021) 免疫学趋势。 DOI：10.1016/j.it.2021.03.006

+ 扩展摘要 在癌细胞与肿瘤浸润性CD8 T细胞之间对代谢资源的直接竞争中，后者必然会失败。 因此，这些效应淋巴细胞被耗尽或功能失调。 对肿瘤微环境 (TME) 中 T 细胞无反应机制的新见解表明表观遗传机制是关键的调节因素。 在这篇综述中，我们讨论了 TME 的特征成分（即葡萄糖/氨基酸缺乏和活性氧 (ROS) 水平升高）对 CD8 T 细胞中 DNA 甲基化和组蛋白修饰的影响。 然后，我们仔细研究表观遗传干预的转化潜力，这些干预旨在改善当前的免疫治疗策略，包括 T 细胞受体 (TCR) 或嵌合抗原受体 (CAR) 工程 T 细胞的过继转移。


卡萨诺瓦，JL，霍尔兹曼，DM， 卡奇，SM 、Lanier, LL、Nathan, CF、Rudensky, AY、Tuveson, D.、Wolchok, JD 科学移民。 (2020) 实验医学杂志。 217（11）。 DOI：10.1084/jem.20202055

+ 扩展摘要 科学的进步依赖于合作，而合作并不附带签证。 事实上，超过 40% 的美国诺贝尔奖获得者是移民，美国国家科学基金会的数据显示，美国 49% 的博士后和 29% 的科学与工程教师是外国出生的。 然而，美国新的限制性移民政策让许多科学家对自己的未来深感担忧，许多美国实验室也担心吸引最优秀的人才。 在 JEM，我们通过在编辑委员会中分享移民和非移民科学家的经验来庆祝移民。 亚历山大·鲁登斯基 (Alexander Rudensky) 和让·洛朗·卡萨诺瓦 (Jean-Laurent Casanova) 给出了他们关于移民美国的第一手观点，而杰德·沃尔乔克 (Jedd Wolchok)、卡尔·内森 (Carl Nathan)、大卫·霍尔兹曼 (David Holtzman)、苏珊·凯奇 (Susan Kaech)、刘易斯·拉尼尔 (Lewis Lanier) 和大卫·图韦森 (David Tuveson) 则反思了移民如何影响他们的实验室。


麦基，HM，马尔西斯卡诺，AE，坎贝尔，AM，蒙贾泽布，AM， 卡奇，SM , 特哈罗, JR 抗病毒状态和辐照状态之间的相似之处。 (2020) 国家癌症研究所杂志。 DOI：10.1093/jnci/djaa190

+ 扩展摘要 对宿主抗病毒防御和抗肿瘤免疫的进一步了解阐明了对这两个过程都很重要的分子途径。 在病毒感染期间，宿主细胞中的 RNA 或 DNA 作为危险信号启动抗病毒反应。 最近的研究阐明了病毒激活的信号通路和释放到辐射肿瘤细胞细胞质中的肿瘤 DNA 诱导的信号通路的相似性。 宿主对病毒感染的防御和放射治疗引起的无菌炎症都会诱导 I 型干扰素反应，这分别是病原体控制和免疫介导的肿瘤控制所必需的。 这些发现导致了放射治疗采用某种形式的病毒拟态的假设。


Low, JS, Farsakoglu, Y., Amezcua Vesely, MC, Sefik, E., Kelly, JB, Harman, CCD, Jackson, R., Shyer, JA, Jiang, X., Cauley, LS, Flavell, RA, 卡奇，SM 不同抗原呈递细胞重新激活组织驻留记忆 T 细胞，从而产生不同的功能反应。 (2020) 实验医学杂志。 217（8）。 DOI：10.1084/jem.20192291

+ 扩展摘要 CD8+ 组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）处于感染门户并提供长期保护性免疫。 尽管它们发挥着关键作用，但控制 TRM 细胞原位再激活的精确机制尚不清楚。 使用 TCR 转基因 Nur77-GFP 报告基因区分“抗原特异性”和“旁观者”再激活，我们证明肺 CD8+ TRM 细胞比引流 LN（TLN 细胞）中的对应细胞重新激活更快，但效率较低。 重新激活的记忆 T 细胞的整体分析揭示了组织定义和时间调节的回忆反应程序。 与 CD8+ TLN 细胞的重新激活严格依赖于 CD11c+XCR1+ APC 不同，大量抗原呈递伙伴（包括造血和非造血）足以重新激活肺 CD8+ TRM 细胞，但 TRM 细胞功能反应的质量取决于APC 的身份。 总之，这项工作揭示了外周器官与淋巴器官中 CD8+ 记忆 T 细胞之间激活动力学、机制和效应器反应的根本差异，揭示了记忆 CD8+ T 细胞重新激活的新的组织特异性范例。


DelGiorno, KE, Chung, CY, Vavinskaya, V., Maurer, HC, Novak, SW, Lytle, NK, Ma, Z., Giraddi, RR, Wang, D., Fang, L., Naeem, RF, Andrade, LR, Ali, WH, Tseng, H., Tsui, C., Gubbala, VB, Ridinger-Saison, M., Ohmoto, M., Erikson, GA, O'Connor, C., Shokhirev, MN, Hah, N ., Urade, Y., 松本, I., 卡奇，SM , Singh, PK, Manor, U., Olive, KP, Wahl, GM 簇细胞通过产生前列腺素 D2 抑制小鼠胰腺肿瘤发生。 (2020) 消化内科。 DOI：10.1053/j.gastro.2020.07.037

+ 扩展摘要 胰腺导管腺癌（PDA）的发展涉及腺泡到导管化生和簇细胞的发生。 由于缺乏动物模型，研究这些稀有细胞一直是一个挑战。 我们研究了簇细胞在胰腺肿瘤发生中的作用。


Starrett，JH，Guernet，AA，Cuomo，ME，Poels，KE，van Alderwerelt van Rosenburgh，IK，Nagelberg，A.，Farnsworth，D.，Price，KS，Khan，H.，Ashtekar，KD，Gaefele，M。 ，艾耶尼，D.，斯图尔特，TF，库尔曼，A.， 卡奇，S. , Unni, AM, Homer, R., Lockwood, WW, Michor, F., Goldberg, SB, Lemmon, MA, Smith, PD, Cross, DA, Politi, K. 一线奥希替尼耐药 EGFR 突变的药物敏感性和等位基因特异性。 (2020) 癌症研究。 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3819

+ 扩展摘要 奥希替尼是一种突变特异性第三代 EGFR TKI，正在成为 EGFR 突变肺癌的首选一线疗法，但患者不可避免地会产生耐药性。 我们在 EGFR L858R 诱导的肺腺癌转基因小鼠模型中模拟了获得性奥希替尼耐药性，发现它主要是通过 EGFR 的二次突变（C797S 或 L718V/Q）介导的。 对患者循环游离 DNA 数据的分析表明，L718Q/V 突变几乎总是发生在 L858R 驱动突变的背景下。 小鼠治疗测试显示，厄洛替尼和阿法替尼均可使奥希替尼耐药的 C797S 肿瘤消退，而只有阿法替尼对 L718Q 突变肿瘤有效。 一线奥希替尼加厄洛替尼联合治疗可防止 EGFR 二次突变的出现。 这些发现强调了了解耐药突变的具体特征对于确定潜在的后续治疗方法非常重要，并提出了克服或预防体内奥希替尼耐药性的策略。


奥加拉，A.，贝尔凯德，Y.，夏普，A.， 卡奇，S. ，樱桃，S.，帕塞格，E. STEM 中的 JEM 女性：具有共同目标的独特旅程。 (2020) 实验医学杂志。 217（3）。 DOI：10.1084/jem.20200254

+ 扩展摘要 在人们思考女性在科学领域面临的挑战以及阻碍她们发展成为领导职位的障碍之前，值得考虑一下女科学家群体在文化、过去的经历和生活事件方面的多样性。


Avey, S.、Mohanty, S.、Chawla, DG、Meng, H.、Bandaranayake, T.、Ueda, I.、Zapata, HJ、Park, K.、Blevins, TP、Tsang, S.、Belshe, RB , 卡奇，SM , Shaw, AC, Kleinstein, SH 年轻人和老年人灭活流感疫苗的季节性变化和共有的分子特征。 (2020) 免疫学杂志。 204(6):1661-1673。 DOI：10.4049/jimmunol.1900922

+ 扩展摘要 季节性流感疫苗是一种重要的公共卫生工具，但仅对一小部分人有效。 分子特征的识别提供了一种了解疫苗诱导免疫驱动因素的机制。 此前报道的大多数人类流感疫苗的分子特征都来自于单一年龄组或季节，忽略了免疫衰老或疫苗成分的影响。 因此，目前尚不清楚疫苗反应的免疫特征如何随着年龄在多个季节的变化而变化。 在这项研究中，我们分析了年轻人和老年人在连续五个疫苗接种季节的转录情况，以确定疫苗反应的共同特征以及明显的季节性差异。 除了不同季节疫苗诱导的特征存在显着差异外，我们在年轻人和老年人中发现了疫苗接种后 28 天的共同转录特征。 然而，与疫苗诱导的抗体反应相关的基因表达模式在年轻人和老年人中是不同的； 例如，疫苗接种后 1 天杀伤细胞凝集素样受体 B28 (;) 表达增加，分别正向和负向预测年轻人和老年人中疫苗诱导的抗体反应。 这些发现为开发更有效的流感疫苗（特别是针对老年人）提供了新的见解。


Crotty, S.、Blish, C.、Cadwell, K.、Chi, H.、Goldrath, A.、Green, D.、 卡奇，SM ，克鲁梅尔，M.，佩珀，M.，罗斯林，CV，惠里，EJ 重振 NIH 资助同行评审。 (2020) 免疫。 52（1）：1-3。 DOI：10.1016/j.immuni.2019.12.016


Wu, Z.、Oeck, S.、West, AP、Mangalhara, KC、Sainz, AG、Newman, LE、Zhang, XO、Wu, L.、Yan, Q.、Bosenberg, M.、Liu, Y.,苏尔科夫斯基，PL，三重，V.， 卡奇，SM , 格雷泽, PM, 沙德尔, GS 线粒体 DNA 应激信号保护核基因组。 [发表] (2019) 自然新陈代谢。 1(12):1209-1218. DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8

+ 扩展摘要 哺乳动物基因组包含源自父母双方的核 DNA (nDNA) 和母系遗传的线粒体 DNA (mtDNA)，编码氧化磷酸化所需的必需蛋白质。 大多数细胞类型中都存在数千个环状 mtDNA 拷贝，它们被 TFAM 包装成称为类核的高级结构1。 线粒体也是抗病毒信号传导的平台2，并且由于其细菌起源，线粒体DNA和其他线粒体成分会触发先天免疫反应和炎症病理学。 我们之前表明，mtDNA 的不稳定性和细胞质释放会激活 cGAS-STING-TBK1 途径，导致干扰素刺激基因 (ISG) 表达，从而促进抗病毒免疫4。 在这里，我们发现持续的 mtDNA 应激与急性抗病毒反应典型的基础激活 NF-κB 信号或干扰素基因表达无关。 相反，ISG 的一个特定子集（包括 ）仍被未磷酸化形式的 ISGF3 (U-ISGF3) 激活，从而增强 nDNA 损伤和修复反应。 在培养的原代成纤维细胞和癌细胞中，化疗药物阿霉素会导致 mtDNA 损伤和释放，从而导致 cGAS-STING 依赖性 ISG 激活。 此外，TFAM 缺陷的小鼠黑色素瘤细胞中的 mtDNA 应激会产生对阿霉素更具耐药性的肿瘤。 最后，暴露于电离辐射的小鼠脾脏中的 nDNA 修复反应增强。 因此，我们认为 mtDNA 的损伤和随后的释放会引发保护性信号反应，从而增强细胞和组织中的 nDNA 修复，这表明 mtDNA 是基因毒性应激哨兵。


瓦拉纳西，SK，Ma，S.， 卡奇，SM 处于流动状态的 T 细胞代谢。 (2019) 免疫。 51（5）：783-785。 DOI：10.1016/j.immuni.2019.10.012

+ 扩展摘要 我们对 T 细胞代谢的了解主要依赖于体外研究，这些研究可能无法完全重现体内的生理条件。 在本期《免疫》中，Ma 等人。 发现体内环境决定效应 CD8+ T 细胞的代谢表型，特别是它们的葡萄糖利用。


Harel, M.、Ortenberg, R.、Varanasi, SK、Mangalhara, KC、Mardamshina, M.、Markovits, E.、Baruch, EN、Triple, V.、Arama-Chayoth, M.、Greenberg, E.、Shenoy , A., Ayasun, R., Knafo, N., Xu, S., Anafi, L., Yanovich-Arad, G., Barnabas, GD, Ashkenazi, S., Besser, MJ, Schachter, J., Bosenberg ，M.，沙德尔，GS，巴沙克，I.， 卡奇，SM ，马克尔，G.，盖革，T. 黑色素瘤对免疫治疗反应的蛋白质组学揭示了线粒体依赖性。 (2019) 细胞。 DOI：10.1016 / j.cell.2019.08.012

+ 扩展摘要 免疫疗法彻底改变了癌症治疗，但大多数患者没有反应。 在这里，我们通过对接受基于肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 或抗程序性死亡 1 (PD1) 免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的临床样本的蛋白质组进行分析，研究了反应机制。 使用高分辨率质谱，我们对每个数据集中的大多数样本中总共超过 10,300 种蛋白质以及约 4,500 种蛋白质进行了定量。 统计分析显示，在两种治疗中，应答者的氧化磷酸化和脂质代谢均高于无应答者。 为了阐明代谢状态对免疫反应的影响，我们检查了代谢扰动或 CRISPR-Cas9 敲除后的黑色素瘤细胞。 这些实验表明脂质代谢作为一种调节机制，通过提高抗原呈递来增加黑色素瘤的免疫原性，从而增加对 T 细胞介导的体外和体内杀伤的敏感性。 总而言之，我们的蛋白质组分析揭示了黑色素瘤代谢状态与免疫治疗反应之间的关联，这可以作为未来改善治疗反应的基础。


曼，TH， 卡奇，SM Tick-TOX，T细胞耗尽的时间到了 [发表] (2019) 自然免疫学。 20(9):1092-1094. DOI: 10.1038/s41590-019-0478-y

+ 扩展摘要 转录因子 TOX 对 CD8+ T 细胞进行表观遗传重编程，以在慢性感染和癌症期间驱动 T 细胞耗竭。 尽管它们对于 T 细胞的持久存在是必要的，但这些变化会导致疲惫细胞的抗肿瘤功能减弱。


Ayeni, D.、Miller, B.、Kuhlmann, A.、Ho, PC、Robles-Oteiza, C.、Gaefele, M.、Levy, S.、de Miguel, FJ、Perry, C.、Guan, T. ，克里斯塔尔，G.，洛克伍德，W.，泽尔特曼，D.，荷马，R.，刘，Z.， 卡奇，S. ，波利蒂，K. 由癌基因撤除或厄洛替尼介导的肿瘤消退可刺激 EGFR 突变肺肿瘤中炎症免疫细胞的浸润。 (2019) 癌症免疫治疗杂志。 7(1):172. DOI: 10.1186/s40425-019-0643-8

+ 扩展摘要 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼可有效治疗 EGFR 突变肺癌患者； 然而，耐药性不可避免地出现。 由于对厄洛替尼对肿瘤浸润免疫细胞的影响了解有限，结合免疫疗法和靶向疗法来克服或延缓耐药性的方法受到阻碍。


迈尔斯，LM，塔尔，MC，托雷兹·杜尔格罗夫，LB，卡莫迪，AB，梅塞尔，RJ，古拉蒂，G.，姚，YY，斯塔隆，MM，天使，CL，辛哈，R.，马尔科维奇，M.，范， EA，弗拉姆，B.，艾哈迈德，A.，纽曼，AM，格伦，JS，戴维斯，MM， 卡奇，SM , 伊利诺伊州韦斯曼, 肯塔基州哈森克鲁格 慢性疲劳期间 CD8 T 细胞的功能亚群由 SIRPα 表达定义。 (2019) 自然传播。 10(1):794. DOI: 10.1038/s41467-019-08637-9

+ 扩展摘要 CD8 T 细胞长时间暴露于抗原刺激（如慢性病毒感染），会导致一种称为衰竭的功能减弱状态。 我们现在证明，即使在精疲力竭期间，也存在由 SIRPα 表面表达定义的功能性 CD8 T 细胞子集，SIRPα 是一种先前在淋巴细胞上未报道的蛋白质。 在 SIRPα CD8 T 细胞上，共抑制受体的表达与共刺激受体的表达相平衡，并且只有 SIRPα 细胞能够活跃增殖、转录 IFNγ 并表现出细胞溶解活性。 此外，表达 SIRPα 配体 CD47 的靶细胞更容易受到体内 CD8 T 细胞杀伤的影响。 SIRPα CD8 T 细胞在感染 Friend 逆转录病毒、LCMV 克隆 13 的小鼠和慢性 HCV 感染患者中很明显。 此外，在慢性感染过程中，通过治疗性阻断 PD-L1 来重振 CD8 T 细胞，可以扩大 SIRPα CD8 T 细胞的细胞毒性亚群。


卡奇，SM Tfh 细胞中的 T-bet：现在你看到我，现在你看不到我。 (2018) J. Exp。 医学。 ：2697-2698 DOI：10.1084/jem.20181878

+ 扩展摘要 在本期中，Fang 等人。 (https://doi.org/10.1084/jem.20180927) 报告了滤泡辅助 T (Tfh) 细胞的子集，该细胞短暂表达 T-bet，但在免疫后 GC 反应的后期继续产生 IFN-γ。 他们发现在这个产生 IFN-γ 的 Tfh 子集中独特表达的其他基因，例如 NKG2D，可用于更好地区分这些功能不同的 Tfh 细胞。


Fan, MY, Low, JS, Tanimine, N., Finn, KK, Priyadharshini, B., Germana, SK, 卡奇，SM ，图尔卡，路易斯安那州 IL-2 信号传导在发育与成熟 Tregs 中的不同作用。 (2018) 细胞报告 25(5):1204-1213.e4. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.002

+ 扩展摘要 尽管 Foxp3 调节性 T 细胞 (Treg) 的发育需要白介素 2 (IL-2)，但尚不清楚是否需要持续的 IL-2 信号来维持成熟 Tregs 的谱系稳定性、存活和抑制功能。 我们培育出的小鼠中，CD25（IL-2 受体的主要配体结合亚基）可以在胸腺发育后从 Tregs 中诱导删除。 与Treg的发育相反，我们发现IL-2对于维持成熟Treg的谱系稳定性是可有可无的。 尽管持续的 IL-2 信号传导对于 Treg 的长期存活是必需的，但使用 IL-25，CD7 缺失的 Tregs 可能在体内持续数周。 我们还观察到 CD25 缺失后糖酵解代谢和抑制功能的缺陷。 因此，与发育中的Tregs不同，其中IL-2的主要作用是启动Foxp3表达，成熟的Tregs需要持续的IL-2信号传导来维持生存和抑制功能，但不维持谱系稳定性。


Arojo, OA, 欧阳X., 刘D., 孟T., 卡奇，SM , 佩雷拉, JP, 苏 B. 初始 T 细胞中的活性 mTORC2 信号传导通过抑制 CXCR4 表达来抑制骨髓归巢。 (2018) 免疫学杂志。 201(3):908-915。 DOI：10.4049/jimmunol.1800529

+ 扩展摘要 幼稚 T 细胞在次级淋巴器官之间再循环以接收生存线索并扫描感染迹象或其他病理状况对于免疫稳态和有效的免疫反应非常重要。 尽管专门引导初始 T 细胞进入次级淋巴器官的机制已得到充分研究，但阻止它们流入不适当或不需要的区室（例如健康组织或骨髓）的机制尚不清楚。 在这项研究中，我们报告了一个意外的发现，即在稳定状态下，mTORC2 信号传导会积极抑制幼稚 T 细胞的骨髓归巢。 我们发现，在小鼠中，T 细胞特异性删除 mTORC2 必需成分 Sin1 会导致骨髓中幼稚 T 细胞的积累增加。 从机制上讲，我们发现初始 T 细胞中 mTORC2 信号传导的缺失会导致 FOXO1 活性增强，从而导致 CXCR4 表达增加和对 CXCL12 的趋化反应增加，CXCL2 是促进骨髓归巢和 T 细胞保留的关键趋化因子。 总之，我们的研究结果揭示了 mTORC2 通过 mTORC1-FOXO4-CXCRXNUMX 轴主动抑制初始 T 细胞骨髓归巢，从而在 T 细胞稳态中发挥新作用。


Gettinger, SN、Wurtz, A.、Goldberg, SB、Rimm, D.、Schalper, K., 卡奇，S. 、Kavathas, P.、Chiang, A.、Lilenbaum, R.、Zelterman, D.、Politi, K.、Herbst, RS 1 例晚期非小细胞肺癌患者对 PD-26 轴抑制剂获得性耐药的临床特征和治疗。 (2018) J 胸肿瘤。 13（6）：831-839。 DOI：10.1016/j.jtho.2018.03.008

+ 扩展摘要 随着程序性死亡 1 (PD-1) 轴抑制剂在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的适应症不断扩大，越来越多地遇到对这些疗法的获得性耐药 (AR)。 我们试图描述晚期 NSCLC 患者 AR 与 PD-1 轴抑制剂的临床模式，并评估此类患者的后续结果和管理策略。


佩雷拉，FV，梅洛，ACL，低，JS，德卡斯特罗，IA，布拉加，TT，阿尔梅达，DC，巴蒂斯塔·德利马，AGU，希亚内，MI，科雷亚-科斯塔，M.，安德拉德-奥利维拉，V.，奥里加萨，CST，佩雷拉，RM， 卡奇，SM , 罗德里格斯, EG, 卡马拉, NOS 二甲双胍通过诱导肿瘤细胞的多种死亡途径和激活保护性免疫反应来发挥抗肿瘤活性。 (2018) Oncotarget。 9（40）：25808-25825。 DOI：10.18632/oncotarget.25380

+ 扩展摘要 二甲双胍的抗肿瘤作用已在多种癌症中得到证实； 然而，所涉及的机制尚不完全清楚。 在这项研究中，我们表明二甲双胍直接作用于黑色素瘤细胞以及肿瘤微环境，特别是在免疫反应的背景下。 ，二甲双胍诱导黑色素瘤细胞凋亡和自噬之间复杂的相互作用。 在用 B16F10 细胞攻击的几种小鼠模型中评估了二甲双胍的抗转移活性。 二甲双胍的活性部分依赖于免疫系统，而其抗肿瘤特性在免疫缺陷（NSG）小鼠中被消除。 二甲双胍治疗增加了 B8F4 移植小鼠肺 CD3 效应记忆 T 细胞和 CD10Foxp16IL-10 T 细胞的数量。 它还降低了注射 B1F11 的小鼠中 Gr-17CD4b 和 RORγ IL16CD10 细胞的水平，并且用 B1F16 细胞攻击的 RAG-10 小鼠的抗转移作用受损，这表明 T 细胞在二甲双胍诱导的保护中发挥着重要作用。 最后，二甲双胍与临床代谢药物雷帕霉素和西他列汀联合显示出更高的抗肿瘤效果。 二甲双胍/西格列汀组合在 BRAFV600E/PTEN 他莫昔芬诱导的小鼠黑色素瘤模型中有效。 综上所述，这些结果表明二甲双胍对黑色素瘤细胞具有显着的作用，包括在肿瘤微环境中诱导强烈的保护性免疫反应，从而控制肿瘤生长，并且与其他代谢药物的组合可能会增强这种作用。


Herndler-Brandstetter, D.、Ishigame, H.、Shinnakasu, R.、Plajer, V.、Stecher, C.、Zhao, J.、Lietzenmayer, M.、Kroehling, L.、Takumi, A.、Kometani, K ., 井上, T., 克鲁格, Y., 卡奇，SM ，黑崎，T.，冈田，T.，弗拉维尔，RA KLRG1 效应 CD8 T 细胞失去 KLRG1，分化为所有记忆 T 细胞谱系，并传递增强的保护性免疫。 (2018) 免疫。 48(4):716-729.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.015

+ 扩展摘要 针对病原体的保护性免疫取决于功能多样的效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞的有效生成。 然而，效应器向记忆 CD8 T 细胞分化过程中的可塑性是否影响记忆谱系规范和功能多样性仍不清楚。 通过对高细胞毒性 KLRG1 效应 CD8 T 细胞进行遗传命运图谱分析，我们证明接受中等量激活和炎症信号的 KLRG1 细胞在收缩期以 Bach1 依赖性方式下调 KLRG2，并分化为所有记忆 T 细胞谱系，包括 CXCR1外周记忆细胞和组织驻留记忆细胞。 “ExKLRG1”记忆细胞保留了与其他群体不同的高细胞毒性和增殖能力，这有助于有效的抗流感和抗肿瘤免疫。 我们的工作表明，KLRG1 效应 CD8 T 细胞的发育可塑性对于促进功能多样的记忆细胞和长期保护性免疫非常重要。


guan, T.、Dominguez, CX、Amezquita, RA、Laidlaw, BJ、Cheng, J.、Henao-Mejia, J.、Williams, A.、Flavell, RA、Lu, J.、 卡奇，SM ZEB1、ZEB2 和 miR-200 家族形成一个反调节网络来调节 CD8 T 细胞的命运。 (2018) 实验医学杂志。 215（4）：1153-1168。 DOI：10.1084/jem.20171352

+ 扩展摘要 长期免疫部分取决于记忆 CD8 T 细胞的建立。 我们确定了同源转录因子ZEB1和ZEB2与microRNA家族之间的反调节网络，该网络调节效应CD8 T细胞的命运。 出乎意料的是， 和 具有相反的表达模式，并且在 CD8 T 细胞中功能解偶联。 ZEB2 促进终末分化，而 ZEB1 对于记忆 T 细胞的存活和功能至关重要。 有趣的是，转化生长因子 β (TGF-β) 和 miR-200 家族成员在上皮-间质转化过程中反调节协调表达，但在 CD8 T 细胞中反向调节和表达。 TGF-β 在成熟的记忆 CD8 T 细胞中诱导并持续表达。 同时，TGF-β 及其家族成员选择性抑制此外，miR-200 家族对于最佳记忆 CD8 T 细胞形成是必需的。 这些数据概述了 CD8 T 细胞中以前未知的遗传途径，该途径控制着效应细胞和记忆细胞的命运决定。


Perry, CJ, Muñoz-Rojas, AR, Meeth, KM, Kellman, LN, Amezquita, RA, Thakral, D., Du, VY, Wang, JX, Damsky, W., Kuhlmann, AL, Sher, JW, Bosenberg, M.、米勒-詹森、K.、 卡奇，SM 骨髓靶向免疫疗法协同作用，诱导炎症和抗肿瘤免疫。 (2018) 实验医学杂志。 215（3）：877-893。 DOI：10.1084/jem.20171435

+ 扩展摘要 在检查点抑制剂治疗失败的患者中引发有效的抗肿瘤免疫反应是癌症免疫治疗中的一个关键挑战，在此类患者中，肿瘤相关的骨髓细胞和巨噬细胞（TAM）是有希望的治疗靶点。 我们在免疫原性较差的黑色素瘤小鼠模型中证明，激动性抗 CD40 mAb 和 CSF-1R 抑制剂的联合治疗可有效抑制肿瘤生长。 用于测量单细胞多重蛋白质分泌的微孔测定发现，未经治疗的肿瘤具有分泌 MMP9 或共同分泌 CCL17/22 的独特 TAM 亚群，这是 M2 样状态的特征。 联合治疗降低了这些子集的频率，同时诱导单独的多功能炎症 TAM 子集共同分泌 TNF-α、IL-6 和 IL-12。 这种联合疗法的肿瘤抑制部分依赖于 T 细胞以及 TNF-α 和 IFN-γ。 总之，这项研究证明了靶向 TAM 将“感冒”转化为“发炎”肿瘤微环境并能够引发保护性 T 细胞反应的潜力。


低，JS， 卡奇，SM 组织 T 细胞的试验和摩擦。 (2018) 自然免疫学。 19(2):102-103. DOI: 10.1038/s41590-017-0031-9


Weinstein, JS、Laidlaw, BJ、Lu, Y.、Wang, JK、Schulz, VP、Li, N.、Herman, EI, 卡奇，SM ，加拉格尔，PG，克拉夫特，J. STAT4 和 T-bet 控制病毒感染中滤泡辅助 T 细胞的发育。 (2018) 实验医学杂志。 215（1）：337-355。 DOI：10.1084/jem.20170457

+ 扩展摘要 滤泡辅助 T (Tfh) 细胞促进生发中心 (GC) B 细胞存活和增殖，并通过提供接触依赖性和可溶性因子（包括 IL-21、IL-4、IL-9 和 IFN）来指导其分化和免疫球蛋白同种型转换-γ。 IL-21 和 IFN-γ 在病毒感染期间由 Tfh 细胞共表达，但这些细胞因子的转录调节尚不完全清楚。 在这项研究中，我们发现，急性病毒感染后，1 型辅助 T 细胞（Th1 细胞）转录调节因子 T-bet 和 STAT4 与 Bcl6 在 Tfh 细胞中共表达，在反应减弱时，T-bet 暂时下降。 T-bet 对于 Tfh 细胞产生 IFN-γ（而非 IL-21）以及稳定的 GC 反应非常重要。 STAT4 在感染后在 Tfh 细胞中磷酸化，是 T-bet 和 Bcl6 以及 IFN-γ 和 IL-21 表达所必需的。 这些数据表明，T-bet 在 Tfh 细胞中与 Bcl6 一起表达，并且需要与 STAT4 一起协调 Tfh 细胞 IL-21 和 IFN-γ 的产生，并促进急性病毒攻击后的 GC 反应。


Gettinger, S.、Choi, J.、Hastings, K.、Truini, A.、Datar, I.、Sowell, R.、Wurtz, A.、Dong, W.、Cai, G.、Melnick, MA、Du 、VY、Schlessinger, J.、Goldberg, SB、Chiang, A.、Sanmamed, MF、Melero, I.、Agorreta, J.、Montuenga, LM、Lifton, R.、Ferrone, S.、Kavathas, P.,里姆，DL， 卡奇，SM ，沙尔珀，K.，赫布斯特，RS，波利蒂，K. HLA I 类抗原加工和表达受损是肺癌中免疫检查点抑制剂获得性耐药的机制。 (2017) 癌症发现。 7(12):1420-1435. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0593

+ 扩展摘要 人们对免疫检查点抑制剂（ICI）获得性耐药的机制知之甚少。 我们利用 14 个 ICI 耐药性肺癌样本来研究编码 HLA I 类抗原加工和呈递机制 (APM) 组件的基因的改变或干扰素信号传导是否在 PD-1 或​​ PD-L1 拮抗抗体的获得性耐药中发挥作用。 在我们的队列中没有检测到复发突变或拷贝数变化。 在一个案例中，我们发现获得性纯合性缺失导致肿瘤和匹配的患者来源的异种移植物（PDX）中缺乏细胞表面 HLA I 类表达。 在另外两个由 ICI 抗性肿瘤建立的 PDX 中也发现了 B2M 的下调。 在具有免疫活性的肺癌小鼠模型中，CRISPR 介导的敲除赋予了对 PD-1 阻断的抵抗力，证明了其在抵抗 ICI 中的作用。 这些结果表明 HLA I 类 APM 破坏可以介导肺癌 ICI 的逃逸。 随着程序性死亡 1 轴抑制剂在多种恶性肿瘤的标准治疗算法中越来越成熟，越来越多地遇到对这些疗法的获得性耐药。 在这里，我们发现有缺陷的抗原加工和呈递可以作为肺癌中这种耐药性的机制。 。


Laidlaw, BJ, Lu, Y., Amezquita, RA, Weinstein, JS, Vander Heiden, JA, Gupta, NT, Kleinstein, SH, 卡奇，SM ，工艺，J. 来自 CD10 滤泡调节 T 细胞的白细胞介素 4 促进生发中心反应。 (2017) 科学免疫学。 2（16）。 DOI：10.1126/sciimmunol.aan4767

+ 扩展摘要 CD4 滤泡调节性 T (T) 细胞通过调节滤泡辅助 T (T) 细胞和生发中心 (GC) 发育来抑制 B 细胞反应。 我们发现，淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）急性感染后，T 细胞还可以通过提供白细胞介素 10（IL-10）来促进 GC 反应。 B 细胞对 IL-10 的感知对于 GC 反应的最佳发展是必要的。 在缺乏 T 细胞衍生的 IL-10 的情况下形成的 GC B 细胞显示出暗区状态的改变以及转录因子 Forkhead box 蛋白 1 (FOXO1) 表达的降低。 IL-10 促进活化 B 细胞中 FOXO1 的核转位。 这些数据表明，T 细胞在 GC 反应的微调中发挥多方面的作用，并将 IL-10 确定为 T 细胞支持 GC 反应的重要介质。


Yeon，SM，Halim，L.，Chandele，A.，Perry，CJ，Kim，SH，Kim，SU，Byun，Y.，Yuk，SH， 卡奇，SM , 荣格, YW IL-7 对于肺和气道中过敏原特异性记忆 CD4 T 细胞的稳态发挥着关键作用。 (2017) 科学报告。 7(1):11155. DOI: 10.1038/s41598-017-11492-7

+ 扩展摘要 记忆 T 细胞对重复的抗原暴露做出快速反应，并可以通过自我更新长时间维持其数量。 记忆T细胞的这些特征主要在病毒感染期间进行研究，而它们在过敏性疾病中的存在和功能尚未完全研究。 由于过敏患者可能因间歇性过敏原暴露而导致病情反复复发，因此我们假设存在过敏原特异性记忆 Th2 细胞，并且维持这些细胞所需的因子由肺和气道提供。 使用气道炎症的小鼠模型，我们发现过敏原特异性 CD4 T 细胞在肺部和气道中以 IL-70 依赖性方式存活超过 7 天。 这些表现出稳态增殖的 T 细胞主要存在于纵隔淋巴结 (mLN)，而不是气道中； 然而，肺部和气道中的细胞成功地产生了回忆反应。 我们还发现 CD4 T 细胞在 mLN 和肺中表现出不同的表型。 总而言之，我们相信过敏原特异性记忆 T 细胞驻留在肺和气道中并发挥作用，而它们的数量通过 mLN 中的稳态更新来补充。 此外，我们确定 IL-7 信号传导对于这些细胞的稳态很重要。


Shin, HM、Kapoor, VN、Kim, G.、Li, P.、Kim, HR、Suresh, M.、 卡奇，SM , 惠里, EJ, 塞林, LK, 伦纳德, WJ, 威尔士, RM, 伯格, LJ ZBTB32 在抗病毒 CD8+ T 细胞中的瞬时表达限制了效应反应的幅度和记忆的产生。 (2017) PLOS 病原体。 13（8）：e1006544。 DOI：10.1371/journal.ppat.1006544

+ 扩展摘要 病毒感染诱导 CD8+ T 细胞反应，其中包括大量终末效应细胞和一小部分长寿命记忆细胞。 调节抗病毒 CD8+ T 细胞的相对扩增与长期存活潜力的转录因子尚不完全清楚。 我们将 ZBTB32 鉴定为在效应 CD8+ T 细胞中瞬时表达的转录因子。 急性病毒感染后，ZBTB8缺陷的CD32+ T细胞表现出增强的病毒特异性CD8+ T细胞反应，并产生数量增加的病毒特异性记忆细胞； 相反，ZBTB32的持续表达抑制了记忆细胞的形成。 在 ZBTB8 缺失的情况下，CD32+ T 细胞反应失调是灾难性的，因为 Zbtb32-/- 小鼠死于全身病毒感染，并表现出严重的肺部病理学证据。 我们发现ZBTB32和Blimp-1在CD8+T细胞激活后共表达，彼此结合，并协同调节Blimp-1靶基因Eomes和Cd27。 这些发现表明，ZBTB32 是 CD8+ 效应 T 细胞中的关键转录因子，是平衡调节感染效应与记忆反应所必需的。


罗伯茨，NA，亚当斯，BD，麦卡锡，NI，图兹，RM，帕内尔，SM，安德森，G.， 卡奇，SM ，霍斯利，V. Prdm1 调节胸腺上皮功能以预防自身免疫。 (2017) 免疫学杂志。 199(4):1250-1260。 DOI：10.4049/jimmunol.1600941

+ 扩展摘要 髓质胸腺上皮细胞 (TEC) 通过向发育中的胸腺细胞表达和呈递组织特异性 Ag，从而导致自身反应性 T 细胞缺失并支持调节性 T 细胞发育，从而在很大程度上预防自身免疫。 通过全基因组关联研究，以及使用 T 细胞和树突状细胞中细胞类型特异性缺失的小鼠研究，该转录因子与人类自身免疫性疾病有关。 在本文中，我们证明了 Prdm1 在 TEC 中发挥作用来预防小鼠的自身免疫。 Prdm1 由小鼠 TEC 的一个子集表达，并且在小鼠的表达细胞中条件性删除 Prdm3 会导致多种症状的自身免疫病理。 值得注意的是，Foxp1 调节性 T 细胞的发育在没有 Blimp1 的情况下正常发生。 重要的是，裸鼠在移植无效 TEC 而不是野生型 TEC 时会产生抗核抗体，这表明 TEC 具有调节自身抗体产生的功能。 我们证明其作用独立于 Aire，Aire 是与髓质 TEC 功能有关的关键转录因子。 总的来说，我们的数据强调了 PrdmXNUMX 在调节胸腺上皮功能中以前未被认识到的作用。


Wang, J.、Perry, CJ、Meeth, K.、Thakral, D.、Damsky, W.、Micevic, G., 卡奇，S. ，布伦曼，K.，博森伯格，M. 紫外线诱导的体细胞突变在 YUMMER1.7 小鼠黑色素瘤模型中引发功能性 T 细胞反应。 (2017) 色素细胞和黑色素瘤研究。 30（4）：428-435。 DOI：10.1111/pcmr.12591

+ 扩展摘要 与其他恶性肿瘤相比，人类黑色素瘤表现出相对较高的体细胞突变负担。 这些体细胞突变可能会产生被免疫系统识别的新抗原，从而产生抗肿瘤反应。 通过用 UVB 照射携带三种驱动突变的亲代小鼠黑色素瘤细胞系并扩增单细胞克隆，我们生成了一个表现出高体细胞突变负担的诱变模型。 当以低细胞数接种到具有免疫活性的 C57BL/6J 小鼠中时，YUMMER1.7（耶鲁大学暴露于辐射的小鼠黑色素瘤）在短暂的生长后会消退。 这种消退表型依赖于 T 细胞，因为 YUMMER1.7 肿瘤在免疫缺陷 Rag1 小鼠和 CD57 和 CD6 T 细胞耗尽的 C4BL/8J 小鼠中生长速度明显更快。 有趣的是，可以通过注射更多的 YUMMER1.7 细胞来克服退化，这会导致肿瘤在没有有效排斥的情况下生长。 先前排斥 YUMMER1.7 肿瘤的小鼠会产生针对更高剂量的 YUMMER1.7 肿瘤攻击的免疫力。 此外，逃逸的YUMMER1.7肿瘤对抗CTLA-4和抗PD-1治疗敏感，为评估免疫检查点抑制和抗肿瘤免疫反应建立了新模型。


何，电脑， 卡奇，SM 通过利用免疫代谢检查点和机制重新激活 T 细胞抗肿瘤免疫力。 (2017) 免疫学的当前观点。 46:38-44。 DOI：10.1016/j.coi.2017.04.003

+ 扩展摘要 T 细胞在我们的身体中巡逻，防止病原体感染和恶性细胞生长。 然而，T 细胞必须得到适当的控制，因为异常或持续的 T 细胞反应会损害组织并导致自身免疫性疾病和其他慢性炎症性疾病，包括代谢综合征。 免疫细胞中使用的一种调节机制是免疫代谢调节，它确保免疫细胞对全身和外周代谢信号做出正确的反应。 最近的研究表明，肿瘤细胞代谢失调为有效的抗肿瘤免疫反应创造了微环境屏障。 在这里，我们讨论肿瘤细胞如何通过调节免疫细胞中的代谢检查点来逃避免疫监视，并讨论记忆 T 细胞如何通过维持代谢健康和寿命来提供有效的抗肿瘤反应。


巴克，医学博士，索厄尔，RT， 卡奇，SM , 皮尔斯, EL 免疫代谢指令。 (2017) 细胞。 169（4）：570-586。 DOI：10.1016/j.cell.2017.04.004

+ 扩展摘要 选择会带来后果。 免疫细胞在全身范围内进行调查和迁移，有时会居住在具有不同细胞群落、细胞外基质和营养物质的利基环境中，这些环境可能与其成熟时的环境不同。 免疫细胞生理学中包含代谢途径和代谢物，它们不仅为生长和生存提供能量和底物，而且还指导效应器功能、分化和基因表达。 这篇免疫代谢综述将参考最新文献，涵盖环境对免疫细胞代谢和功能的选择，并强调它们在稳态和疾病期间的后果。


哈耶克，M.，休厄尔，A.， 卡奇，S. , Burtness, B., Yarbrough, WG, Issaeva, N. TRAF3/CYLD 突变识别出人乳头瘤病毒相关头颈鳞状细胞癌的一个独特亚型。 (2017) 癌症。 123（10）：1778-1790。 DOI：10.1002/cncr.30570

+ 扩展摘要 人乳头瘤病毒 (HPV) 相关（HPV 阳性）口咽头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 的发病率在过去十年中急剧增加，并持续上升。 目前，美国新诊断的 HPV 阳性 HNSCC 数量超过任何其他 HPV 相关癌症，包括宫颈癌。 尽管引入了 HPV 疫苗，HPV 阳性 HNSCC 的流行预计仍将持续约 60 年。 与烟草相关 HNSCC 患者相比，HPV 阳性 HNSCC 患者的总体生存率和治疗反应更好。 目前的治疗方法，包括化疗和放射治疗，与终生发病率相关，对于发生复发性转移性疾病的患者，治疗方法有限且没有治疗选择。 治疗降级（减少辐射剂量）正在通过临床试验进行测试； 然而，这些研究仅根据肿瘤和患者吸烟特征来选择患者。 HPV 驱动的 HNSCC 致癌机制尚不清楚，这限制了新的治疗策略，并阻碍了适当选择患者进行降级治疗。


Gray，SM，Amezquita，RA，Guan，T.，Kleinstein，SH， 卡奇，SM Polycomb 抑制复合物 2 介导的染色质抑制引导效应 CD8 T 细胞终末分化和多能性丧失。 (2017) 免疫。 46（4）：596-608。 DOI：10.1016/j.immuni.2017.03.012

+ 扩展摘要 了解免疫记忆形成取决于阐明多能记忆前体 (MP) 细胞如何保持发育可塑性和寿命以提供长期免疫，而其他效应细胞则发育成存活有限的终末分化效应 (TE) 细胞。 对病毒感染期间幼稚、MP 和 TE CD3 T 细胞中活性 (H27K3ac) 和抑制 (H27K3me8) 染色质的分析显示，相对于 MP 细胞，TE 中许多促记忆和促生存基因的 H3K27me3 沉积增加，表明命运限制，但 MP 细胞中促记忆基因和促效应基因的染色质均具有允许性，表明其具有多能性。 Polycomb 抑制复合物 2 缺陷会损害克隆扩增和 TE 细胞分化，但对 CD8 记忆 T 细胞成熟的影响微乎其微。 在 TE 细胞发育后期，促记忆基因上大量的 H3K27me3 沉积发生，可能是由于转录因子 FOXO1 表达减少所致。 这些结果概述了通过效应 T 细胞中促记忆基因的选择性表观遗传沉默导致记忆细胞潜力丧失的时间模型。


阿梅斯基塔，RA， 卡奇，SM 免疫学：T 细胞耗竭的编年史。 (2017) 的性质。 543（7644）：190-191。 DOI：10.1038/nature21508


波霍莱克，AC，扬科维奇，D.，维拉里诺，AV，彼得曼，F.，赫廷加，A.，舒瓦尔，DS，斯内珀，SB， 卡奇，SM 、Brooks, SR、Vahedi, G.、Sher, A.、Kanno, Y.、O'Shea, JJ IL-10 在 T3 细胞中诱导 STAT2 依赖性自动调节环，通过拮抗 STAT1 靶基因促进 Blimp-5 对细胞扩增的限制。 (2016) 科学免疫学。 1（5）。 DOI: DOI: 10.1126/sciimmunol.aaf8612

+ 扩展摘要 T 细胞中的 Blimp-1 表达消除了滤泡辅助 T 细胞的命运，驱动终末分化，并限制自身免疫。 尽管已经描述了控制 T 细胞中 Blimp-1 表达的多种因素，但对于调节 T 辅助 1 (T2) 细胞中 Blimp-2 表达的因素及其作用的分子基础知之甚少。 我们报道信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 在调节 T1 细胞中的 Blimp-2 方面出乎意料地发挥了关键作用。 此外，我们发现细胞因子白细胞介素-10 (IL-10) 直接作用于 T2 细胞，并且对于通过 STAT1 诱导最佳 Blimp-3 表达是必要且充分的。 Blimp-1 和 STAT3 一起放大了 T10 细胞中 IL-2 的产生，形成了一个强大的自动调节环，增强了 Blimp-1 的表达。 T 细胞中 Blimp-1 的增加会拮抗 STAT5 调节的细胞周期和抗凋亡基因，从而限制细胞增殖。 这些数据阐明了 T1 细胞中 Blimp-2 表达所需的信号，并揭示了 IL-10 在 T 细胞中意想不到的作用机制，为了解 Blimp-1 限制 T 细胞扩张以限制自身免疫的分子基础提供了见解。


亚当斯，NM，奥沙利文，TE，吉尔里，CD，卡罗，JM，阿梅斯基塔，RA，乔希，NS， 卡奇，SM , 孙俊杰 NK 细胞反应重新定义免疫记忆。 (2016) 免疫学杂志。 197(8):2963-2970。 DOI：10.4049/jimmunol.1600973

+ 扩展摘要 免疫记忆传统上被认为是适应性免疫系统的独特特征。 然而，有证据表明低等生物和无脊椎动物缺乏适应性免疫系统，具有免疫记忆。 尽管NK细胞具有快速产生效应细胞因子并杀死病毒感染或转化细胞的先天能力，但NK细胞还表现出适应性特征，例如克隆扩张、长寿、自我更新以及对抗原或非抗原刺激的强烈回忆反应。 在这篇综述中，我们重点介绍了记忆 NK 细胞生成的细胞内和细胞外需求，并描述了记忆前体 NK 细胞及其衍生的新证据。


Boddupalli, CS, Nair, S., Gray, SM, Nowyhed, HN, Verma, R., Gibson, JA, Abraham, C., Narayan, D., Vasquez, J., Hedrick, CC, Flavell, RA, Dhodapkar , 公里, 卡奇，SM , 多达卡, MV ABC 转运蛋白和 NR4A1 识别组织驻留记忆 T 细胞的静态子集。 (2016) 临床调查杂志。 126（10）：3905-3916。 DOI：10.1172/JCI85329

+ 扩展摘要 组织中的免疫监视是由组织驻留记忆 T 细胞（Trm 细胞）的长寿命子集介导的。 组织驻留长寿命干细胞的假定子集的特征是具有流出 Hoechst 染料的能力，被称为侧群 (SP) 细胞。 在这里，我们对人类和小鼠中表现出静止 (G0) 表型的 SP T 细胞 (Tsp 细胞) 子集进行了表征。 肠道和骨髓中的人类 Trm 细胞富含主要处于细胞周期 G0 阶段的 Tsp 细胞。 此外，在组蛋白 2B-GFP 小鼠中，2B-GFP 标记保留在 Tsp 细胞中，表明慢循环表型。 人类 Tsp 细胞表现出独特的基因表达谱，其中富含 Trm 细胞中过度表达的基因。 在小鼠中，Tsp 特征基因编码的蛋白质，包括核受体亚家族 4 A 组成员 1 (NR4A1) 和 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白，影响 Trm 细胞的功能和分化。 将人类 Tsp 细胞过继转移到免疫缺陷小鼠体内和普乐沙福治疗的反应表明，人类 Tsp 细胞动员可以作为一种潜在的细胞疗法进行操作。 这些数据确定了人类 T 细胞的一个独特子集，其具有静止/缓慢循环表型、组织富集倾向以及动员进入循环的潜力，可用于过继性细胞治疗。


索厄尔，RT， 卡奇，SM 探索癌症中 T 细胞功能障碍的多样性。 (2016) 细胞。 166（6）：1362-1364。 DOI：10.1016/j.cell.2016.08.058

+ 扩展摘要 癌症中的 T 细胞功能障碍有多种形式，本期报道了两种新的形式。 戴利等人。 发现表达 γδ T 细胞受体 (TCR) 的 T 细胞通过用常规 TCR 抑制 T 细胞的激活来促进胰腺肿瘤生长。 辛格等人。 表征功能失调的肿瘤浸润淋巴细胞，揭示锌稳态在抗肿瘤免疫中的作用。


Kritikou, JS、Dahlberg, CI、Baptista, MA、Wagner, AK、Banerjee, PP、Gwalani, LA、Poli, C.、Panda, SK、Kärre, K.、 卡奇，SM 、Wermeling, F.、Andersson, J.、Orange, JS、Brauner, H.、Westerberg, LS 肿瘤微环境中的 IL-2 对于 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白缺陷 NK 细胞对体内肿瘤作出反应是必需的。 (2016) 科学报告。 6:30636。 DOI：10.1038/srep30636

+ 扩展摘要 为了杀死靶细胞，自然杀伤 (NK) 细胞组织来自激活和抑制受体的信号传导，形成裂解突触。 Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 患者的肌动蛋白调节因子 WASp 存在功能缺失突变，患有免疫缺陷，且罹患淋巴网状恶性肿瘤的风险增加。 WAS 患者的 NK 细胞无法形成裂解性突触，但体内的功能结果仍不清楚。 在这里，我们发现 WASp KO NK 细胞在 NKp46 刺激后脱颗粒和产生 IFNγ 的能力下降，这与杀死 MHC I 类缺陷造血移植物的能力下降有关。 用 IL-2 离体预处理 WASp KO NK 细胞可恢复脱颗粒、IFNγ 产生和 MHC I 类阴性造血移植物的杀伤。 此外，WASp KO 小鼠控制了自然产生 IL-20 的 A2 淋巴瘤细胞的生长。 WASp KO NK 细胞显示 DNAM-1、LAG-3 和 KLRG1 表达增加，所有受体均与细胞耗竭和 NK 细胞记忆相关。 从 WAS 患者脾细胞中分离的 NK 细胞显示 DNAM-1 表达增加，CD56 表达低至阴性，这是一种与 NK 细胞耗竭相关的表型。 最后，在一组神经母细胞瘤患者中，我们发现 WASp、IL-2 和患者生存率之间存在很强的相关性。


郑，YW，金，HG，佩里，CJ， 卡奇，SM CCR7 表达通过调节 IL-8 和 IL-7 依赖性生态位的占据来改变记忆 CD15 T 细胞稳态。 (2016) 美利坚合众国国家科学院院刊。 113（29）：8278-83。 DOI：10.1073/pnas.1602899113

+ 扩展摘要 CC 受体 7 (CCR7) 对于允许 T 细胞和树突状细胞迁移到脾和淋巴结 T 细胞区中产生 CCL19 和 CCL21 的细胞非常重要。 然而，这种趋化因子受体在急性病毒感染期间调节效应 T 细胞和记忆 T 细胞稳态中的作用尚不清楚。 在这项研究中，我们发现 CCR7 表达改变淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染后记忆 CD8 T 细胞稳态。 与 CCR7 充足的记忆 T 细胞相比，CCR7 缺陷的记忆 T 细胞的形成和维持数量更多，尤其是在肺和骨髓中。 CCR7缺陷型记忆T细胞还表现出稳态周转率增强，这可能是由于IL-15暴露减少而导致IL-7暴露增加，因为去除了IL-15，但没有去除IL-7，将 CCR7 充足和 CCR7 缺陷的记忆 CD8 T 细胞的数量标准化。 这一结果表明，IL-15 是支持 CCR7(-/-) 记忆 CD8 T 细胞库增强的主要细胞因子。 总而言之，这些数据表明，CCR7 使记忆 CD8 T 细胞偏向于 IL-7 依赖的生态位，而不是 IL-15 依赖的生态位，这为了解不同记忆 T 细胞亚群的稳态调节提供了见解。


Garyu, JW、Uduman, M.、Stewart, A.、Rui, J.、Deng, S.、Shenson, J.、Staron, MM, 卡奇，SM , 克莱因斯坦, SH, 赫罗德, KC 致糖尿病 CD8+ T 细胞的表征：代谢阻断免疫治疗。 (2016) 生物化学杂志。 291（21）：11230-40。 DOI：10.1074/jbc.M115.713362

+ 扩展摘要 1 型糖尿病是由 CD8+T 细胞杀死产生胰岛素的 β 细胞引起的。 这种疾病的进展是慢性的，并不遵循像对病毒等传统抗原的反应那样的过程，而是随着葡萄糖耐量的恶化而加速。 为了确定可以解释这种行为的自身免疫效应器的独特特征，我们分析了糖尿病前期 NOD 小鼠中识别糖尿病抗原 IGRP（NRP-V8 反应性）肽的致糖尿病 CD7+ T 细胞，并将它们与其他具有相同表型的细胞进行比较(CD44(+)CD62L(lo)PD-1(+)CXCR3(+))，但糖尿病抗原四聚体和 LCMV（淋巴细胞性脉络膜脑膜炎）反应性 CD8+ T 细胞呈阴性。 NRP-V7 反应细胞的频率增加与葡萄糖不耐症的时间一致。 尽管 β 细胞遭到破坏，但使​​用胰岛素颗粒维持的高血糖 NOD 小鼠中，T 细胞仍持续存在。 我们将三组细胞与其他两组细胞的基因表达进行了比较，发现 NRP-V7 反应细胞表现出记忆前体效应细胞的基因表达。 它们减少了细胞增殖，并且较少依赖氧化磷酸化。 当用 2-脱氧葡萄糖治疗糖尿病前期 NOD 小鼠以阻断有氧糖酵解时，与具有相似表型的其他细胞相比，糖尿病抗原减少，并且浸润胰岛的淋巴细胞减少。 此外，用 2-脱氧葡萄糖治疗 NOD 小鼠可改善 β 细胞粒度。 这些发现确定了代谢紊乱与促进自身免疫性糖尿病发展的自身反应性 T 细胞之间的联系。


Xin, A.、Masson, F.、Liao, Y.、Preston, S.、Guan, T.、Glory, R.、Olshansky, M.、Lin, JX、Li, P.、Speed, TP、Smyth, GK，恩斯特，M.，伦纳德，WJ，佩莱格里尼，M.， 卡奇，SM ，纳特，SL，石，W.，贝尔兹，GT，卡利斯，A. 由转录因子Blimp-8和T-bet控制的效应CD1(+) T细胞分化的分子阈值。 (2016) 自然免疫学。 17（4）：422-32。 DOI：10.1038/ni.3410

+ 扩展摘要 T 细胞反应由诱导转录调节因子的细胞因子引导，最终控制效应 T 细胞和记忆 T 细胞的分化。 然而，目前尚不清楚这些分子调节剂的活性在分化过程中如何协调和整合。 利用遗传方法和抗原特异性 CD8(+) T 细胞的转录谱，我们揭示了效应器分化的常见程序，该程序受 IL-2 和 IL-12 信号传导以及转录调节因子 Blimp-1 和 T 的联合活性调节-赌注。 T-bet 和 Blimp-1 的缺失会导致 CD17+ T 细胞的细胞毒性功能丧失和异位 IL-8 产生。 总体而言，我们的数据揭示了受 Blimp-1 和 T-bet 可用性控制的效应器分化的两个主要重叠途径，并提出了细胞因子诱导的转录变化模型，该模型在定量和定性上结合起来，以促进强大的效应器 CD8(+) T细胞分化。


莱德劳，BJ，工艺，JE， 卡奇，SM CD4(+) T 细胞在 CD8(+) T 细胞记忆中的多方面作用。 (2016) 自然评论。 免疫学。 16（2）：102-11。 DOI：10.1038/nri.2015.10

+ 扩展摘要 感染后，T 细胞分化成异质的效应 T 细胞群，可以介导病原体清除。 这些效应 T 细胞的一个子集具有长期存活并成熟为记忆 T 细胞的能力，可提供长期免疫。 了解调节记忆 T 细胞发育的信号对于设计能够引发 T 细胞免疫的疫苗至关重要。 CD4+T细胞对于感染或免疫后保护性记忆CD8+T细胞的形成至关重要。 然而，直到最近，CD4(+) T 细胞在感染后支持记忆 CD8(+) T 细胞发育的机制尚不清楚。 在这里，我们讨论最近的研究，这些研究深入了解了 CD4(+) T 细胞在调节记忆 CD8(+) T 细胞分化中的多方面作用。


Dominguez, CX、Amezquita, RA、Guan, T.、Marshall, HD、Joshi, NS、Kleinstein, SH, 卡奇，SM 转录因子 ZEB2 和 T-bet 协同编程细胞毒性 T 细胞终末分化，以响应 LCMV 病毒感染。 (2015) J. Exp。 医学。 212（12）：2041-56。 DOI：10.1084/jem.20150186

+ 扩展摘要 转录因子 T-bet 对于细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 分化至关重要，但尚不清楚它在病毒感染期间如何以分级方式作用于终末效应细胞和记忆前体细胞的形成。 我们发现，在高浓度下，T-bet 诱导 Zeb2 mRNA 的表达，然后触发 CTL 采取终末分化状态。 ZEB2 和 T-bet 合作开启终末 CTL 分化程序，同时抑制中枢记忆 CTL 发育所需的基因。 染色质免疫沉淀测序表明，这些基因中很大一部分与 T-bet 结合，并且这种结合因 ZEB2 缺陷而改变。 此外，T-bet 过度表达不能完全绕过ZEB2 功能。 因此，T-bet 和 ZEB2 的协调作用勾勒出一条新的遗传途径，迫使 CTL 进行终末分化，从而限制其记忆细胞的潜力。


Ray, JP, Staron, MM, Shyer, JA, Ho, PC, Marshall, HD, Gray, SM, Laidlaw, BJ, Araki, K., Ahmed, R., 卡奇，SM ，工艺，J. Interleukin-2-mTORc1 激酶轴定义辅助 T 细胞 1 和滤泡 B 辅助 T 细胞的信号传导、分化和代谢。 (2015) 免疫。 43（4）：690-702。 DOI：10.1016/j.immuni.2015.08.017

+ 扩展摘要 具有不同效应功能的CD4(+)辅助T细胞亚群的分化伴随着满足其生物能需求所需的代谢变化。 我们发现，与 T 辅助细胞 1 (Th1) 细胞相比，滤泡 B 辅助 T (Tfh) 细胞在应对急性病毒感染时表现出较少的增殖、糖酵解和线粒体呼吸，同时 mTOR 激酶活性降低。 IL-2 介导的 Akt 激酶和 mTORc1 信号传导激活对于转移 Tfh 细胞的分化，而不是促进 Th1 细胞的分化来说是必要且充分的。 这些发现并不是 Tfh 细胞普遍信号减弱的结果，因为它们保留了钙流动和激活 NFAT 转录因子依赖性细胞因子产生的能力。 这些数据表明，IL-2 (IL-2)-mTORc1 轴是急性病毒感染后 Tfh 和 Th1 细胞命运及其各自代谢活动之间相互平衡的关键协调器。


Ho, PC, Bihuniak, JD, Macintyre, AN, Staron, M., Liu, X., Amezquita, R., Tsui, YC, Cui, G., Micevic, G., Perales, JC, Kleinstein, SH, Abel , ED, Insogna, KL, Feske, S., Locasale, JW, Bosenberg, MW, Rathmell, JC, 卡奇，SM 磷酸烯醇丙酮酸是抗肿瘤 T 细胞反应的代谢检查点。 (2015) 细胞。 162（6）：1217-28。 DOI：10.1016/j.cell.2015.08.012

+ 扩展摘要 激活的 T 细胞参与有氧糖酵解和合成代谢，以实现生长、增殖和效应功能。 我们提出，缺乏葡萄糖的肿瘤微环境限制了肿瘤浸润性 T 细胞的有氧糖酵解，从而抑制了杀肿瘤效应功能。 我们发现糖酵解代谢物磷酸烯醇丙酮酸 (PEP) 通过抑制 sarco/ER Ca(2+)-ATPase (SERCA) 活性，在维持 T 细胞受体介导的 Ca(2+)-NFAT 信号传导和效应器功能中发挥新作用。 肿瘤特异性 CD4 和 CD8 T 细胞可以通过磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 1 (PCK1) 的过度表达来增加 PEP 的产生，从而进行代谢重编程，从而增强效应子功能。 此外，PCK1过表达的T细胞限制了肿瘤生长并延长了患有黑色素瘤的小鼠的存活时间。 这项研究揭示了 T 细胞活性的新代谢检查点，并证明肿瘤反应性 T 细胞的代谢重编程可以增强抗肿瘤 T 细胞反应，从而启发了新形式的免疫疗法。


Laidlaw, BJ、Cui, W.、Amezquita, RA、Gray, SM、Guan, T.、Lu, Y.、Kobayashi, Y.、Flavell, RA、Kleinstein, SH、Craft, J., 卡奇，SM 在感染消退过程中，CD10(+)调节性T细胞产生IL-4，促进记忆CD8(+)T细胞的成熟。 (2015) 自然免疫学。 16（8）：871-9。 DOI：10.1038/ni.3224

+ 扩展摘要 记忆CD8+T细胞对于宿主再次暴露于细胞内病原体时的防御至关重要。 我们发现，淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）急性感染后，CD10（+）调节性T细胞（Treg细胞）衍生的白细胞介素10（IL-4）对于记忆CD8（+）T细胞的成熟是必需的。 Treg 细胞衍生的 IL-10 在消退阶段最为重要，可镇静炎症和树突状细胞的激活状态。 在IL-10缺陷小鼠中，在消退阶段过继转移IL-8充足的Treg细胞“恢复”了记忆CD10+T细胞的成熟。 我们的数据表明，需要Treg细胞衍生的IL-10来将CD8(+) T细胞与炎症信号隔离，并揭示感染的消退阶段是影响发育记忆CD8(+)的质量和功能的关键时期。 T细胞。


崔，G.，Staron，MM，格雷，SM，何，PC，Amezquita，RA，吴，J.， 卡奇，SM IL-7 诱导的甘油转运和 TAG 合成可促进记忆 CD8+ T 细胞寿命。 (2015) 细胞。 161（4）：750-61。 DOI：10.1016/j.cell.2015.03.021

+ 扩展摘要 记忆 T 细胞对于长期抵抗再感染至关重要，并且需要白细胞介素 7 (IL-7)，但 IL-7 控制记忆 T 细胞存活（尤其是代谢适应性）的机制仍然难以捉摸。 我们发现 IL-7 诱导病毒特异性记忆 CD9+ T 细胞而非幼稚细胞中甘油通道水通道蛋白 9 (AQP8) 的表达，并且 AQP9 对于它们的长期生存至关重要。 AQP9 缺陷会损害甘油进入记忆 CD8+ T 细胞进行脂肪酸酯化以及甘油三酯 (TAG) 合成和储存的能力。 这些缺陷可以通过 TAG 合成酶的异位表达来修复，从而恢复脂质储存和记忆 T 细胞的存活。 最后，我们发现 TAG 合成是 IL-7 介导的人类和小鼠记忆 CD8+T 细胞存活的核心组成部分。 这项研究揭示了 IL-7 调整记忆 T 细胞代谢的代谢机制，以促进其寿命和对再次挑战的快速反应。


West, AP、Khoury-Hanold, W.、Staron, M.、Tal, MC、Pineda, CM、Lang, SM、Bestwick, M.、Duguay, BA、Raimundo, N.、MacDuff, DA, 卡奇，SM 、Smiley, JR、Means, RE、Iwasaki, A.、Shadel, GS 线粒体 DNA 应激引发抗病毒先天免疫反应。 (2015) 的性质。 520（7548）：553-7。 DOI：10.1038/nature14156

+ 扩展摘要 线粒体 DNA (mtDNA) 通常在每个细胞中存在数千个拷贝，并被包装成数百个称为类核的高级结构。 丰富的 mtDNA 结合蛋白 TFAM（转录因子 A，线粒体）调节类核结构、丰度和分离。 mtDNA 完全耗尽会严重损害氧化磷酸化，引发钙依赖性应激信号和适应性代谢反应。 然而，细胞对 mtDNA 不稳定性（在许多人类疾病和衰老中观察到的一种生理相关应激）的反应仍不清楚。 在这里，我们发现，TFAM 缺陷引起的中度 mtDNA 应激会参与胞质抗病毒信号传导，从而增强干扰素刺激基因子集的表达。 从机制上讲，我们发现异常的 mtDNA 包装会促进 mtDNA 逃逸到细胞质中，与 DNA 传感器 cGAS（也称为 MB21D1）结合，并促进 STING（也称为 TMEM173）-IRF3 依赖性信号传导，从而提高干扰素刺激的基因表达，增强 I 型干扰素反应并赋予广泛的病毒抵抗力。 此外，我们证明疱疹病毒会诱导线粒体DNA应激，从而增强感染期间的抗病毒信号传导和I型干扰素反应。 我们的研究结果进一步证明，线粒体是先天免疫的核心参与者，将 mtDNA 应激确定为抗病毒信号传导的细胞内在触发因素，并表明 mtDNA 稳态的细胞监测与经典病毒传感机制相配合，以充分发挥抗病毒先天免疫作用。


Chen, JH, Perry, CJ, Tsui, YC, Staron, MM, Parish, IA, Dominguez, CX, Rosenberg, DW, 卡奇，SM 前列腺素 E2 和程序性细胞死亡 1 信号传导协同损害慢性病毒感染期间的 CTL 功能和存活。 (2015) 自然医学。 21（4）：327-34。 DOI：10.1038/nm.3831

+ 扩展摘要 世界上超过 10% 的人口长期感染艾滋病毒、丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)，所有这些都可能导致严重疾病和死亡。 这些病毒持续存在的部分原因是持续的抗原刺激会导致病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 功能和存活率恶化。 此外，抗病毒 CTL 通过上调抑制性受体（例如程序性细胞死亡 1 (PD-1)）自主抑制其反应，从而限制免疫病理学。 识别和阻断诱导 CTL 功能障碍的途径可能有助于清除慢性病毒感染。 我们发现，在慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒 (LCMV) 感染期间，病毒特异性 CTL 上的前列腺素 E2 (PGE2) 受体 EP4 和 EP1 上调，并抑制 CTL 的存活和功能。 我们证明，联合阻断 PGE1 和 PD-XNUMX 信号传导在改善病毒控制和增加功能性病毒特异性 CTL 的数量方面具有治疗作用。 因此，PGEXNUMX 抑制既是一个独立的候选治疗靶点，也是治疗 HIV 和其他慢性病毒感染的 PD-XNUMX 阻断的有前途的辅助疗法。


Mohanty, S.、Joshi, SR、Ueda, I.、Wilson, J.、Blevins, TP、Siconolfi, B.、Meng, H.、Devine, L.、Raddassi, K.、Tsang, S.、Belshe, RB、哈夫勒、DA、 卡奇，SM , Kleinstein, SH, Trentalange, M., Allore, HG, Shaw, AC 老年人接种流感疫苗后，白细胞介素 10 调节的单核细胞中促炎细胞因子的产生时间延长。 (2015) J.感染。 Dis。 211（7）：1174-84。 DOI：10.1093/infdis/jiu573

+ 扩展摘要 我们评估了 67 名年轻人（年龄 21-30 岁）和老年人（年龄≥65 岁）在流感疫苗接种前后单核细胞群的体内先天免疫反应。 年轻人和老年人接种疫苗后均可诱导产生 CD14(+)CD16(+) 炎症单核细胞。 在经典的 CD14(+)CD16(-) 和炎性单核细胞中，通过细胞内染色测量，疫苗接种后强烈诱导肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素 6 的产生。 细胞因子的产生与流感疫苗抗体反应密切相关； 年轻受试者在接种疫苗后第 28 天发现最高水平，而老年受试者则大幅下降。 值得注意的是，在接种疫苗前后，老年受试者的单核细胞中抗炎细胞因子白细胞介素 10 (IL-10) 的水平显着升高。 在纯化的单核细胞中，我们发现磷酸化信号转导子和转录激活子 3 与年龄相关，并且负 IL-359 调节剂双特异性磷酸酶 10 的丝氨酸 1 磷酸化降低。这些发现首次表明 IL-10 失调老年人疫苗反应受损的产生。


胡 Y.，李 YT， 卡奇，SM ，加维，B.，考利，LS Smad4 促进效应细胞和循环记忆 CD8 T 细胞的分化，但对于组织驻留记忆 CD8 T 细胞来说是可有可无的。 (2015) 免疫学杂志。 194(5):2407-14。 DOI：10.4049/jimmunol.1402369

+ 扩展摘要 组织驻留记忆 CD8 T 细胞是病毒特异性 CTL 的一个独特子集，可在驻留在先前感染的组织中后增强局部免疫反应。 这些细胞通过在新的感染发生之前拦截返回的病原体来提供增强的保护。 相比之下，中枢记忆 CD8 T 细胞在血流中循环，并在次级淋巴器官中增殖，然后补充身体远端部位的效应细胞和记忆 CD8 T 细胞群。 两种病毒特异性记忆 CD8 T 细胞群都参与对流感病毒感染的免疫； 然而，指导发育中的记忆 CD8 T 细胞分配到特定组织的信号通路尚不清楚。 我们发现，TGF-β 通过不需要下游信号中间体 Sma 和 Mad 相关蛋白 (Smad)4 的信号通路促进肺组织驻留记忆 T 细胞的发育。 相比之下，循环记忆 CD8 T 细胞不需要 TGF-β，但在缺乏 Smad4 的情况下表现出发育停滞的迹象，包括异常的 CD103 表达。 这些信号通路改变了病毒特异性 CTL 在肺部的分布，但不会阻止强大的细胞因子反应。 我们的数据表明，Smad4 是病毒特异性 CD8 T 细胞多个子集正常分化所必需的。 在正常情况下，Smad4 可能通过绕过 TGF-β 受体的途径被激活。 加深对这些信号通路的了解可用于增强疫苗诱导的免疫力。


Perry, RJ, Camporez, JG, Kursawe, R., Timchenell, PM, 张, D., Perry, CJ, Jurczak, MJ, Abudukadier, A., Han, MS, 张, XM, Ruan, HB, Yang, X .，卡普里奥，S.， 卡奇，SM 、苏尔、HS、伯恩鲍姆、MJ、戴维斯、RJ、克莱恩、GW、彼得森、KF、舒尔曼、GI 肝脏乙酰辅酶A将脂肪组织炎症与肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病联系起来。 (2015) 细胞。 160（4）：745-758。 DOI：10.1016/j.cell.2015.01.012

+ 扩展摘要 胰岛素介导的肝葡萄糖生成抑制 (HGP) 受损在 2 型糖尿病 (T2D) 的发病机制中发挥着重要作用，但其发生的分子机制仍不清楚。 使用一种新颖的体内代谢组学方法，我们表明胰岛素抑制 HGP 的主要机制是通过抑制白色脂肪组织 (WAT) 中的脂解作用来减少肝乙酰辅酶 A，从而导致丙酮酸羧化酶通量减少。 这一机制在胰岛素信号基因消除的小鼠和大鼠以及缺乏脂肪甘油三酯脂肪酶的小鼠中得到证实。 在高脂肪喂养的大鼠中，胰岛素抑制肝乙酰辅酶A、PC活性和脂肪分解的能力丧失，这种现象可通过IL-6中和而逆转，并且可通过IL-6输注诱导。 总而言之，这些数据确定 WAT 衍生的肝乙酰辅酶 A 是胰岛素 HGP 的主要调节剂，并将其与肥胖和 T2D 相关的炎症诱导的肝胰岛素抵抗联系起来。


Thakar, J.、Mohanty, S.、West, AP、Joshi, SR、Ueda, I.、Wilson, J.、Meng, H.、Blevins, TP、Tsang, S.、Trentalange, M.、Siconolfi, B ., 帕克, K., 吉尔, TM, 贝尔谢, RB, 卡奇，SM , 沙德尔, GS, 克莱因斯坦, SH, 肖, AC 基因表达的衰老依赖性改变和对人类流感疫苗反应的线粒体特征。 (2015) 岁月的痕迹。 7（1）：38-52。 DOI：10.18632/老化.100720

+ 扩展摘要 为了阐明流感疫苗反应中与年龄相关的损害背后的基因表达途径，我们对连续两个季节接受流感疫苗的年轻人（21-30岁）和老年人（年龄≥65岁）进行了筛查，并确定了那些对疫苗反应强烈或缺乏的人，包括符合虚弱标准的一部分老年人。 对疫苗接种前（第0天）以及疫苗接种后第2天或第4天、第7天和第28天获得的PBMC进行基因表达微阵列分析。 我们定义了反应特征，并检测了年轻反应者在接种疫苗后第 2 天诱导的 I 型干扰素反应以及在疫苗接种后第 7 天的浆细胞特征。 老年人的反应特征失调，浆细胞特征在第 2 天诱导，而在虚弱受试者（均为无反应者）中从未诱导。 我们还在年轻的疫苗反应者中发现了一个线粒体特征，其中含有介导线粒体生物发生和氧化磷酸化的基因，该特征在两个不同的疫苗季节中是一致的，并通过线粒体内容和蛋白质表达分析进行了验证。 这些结果代表了流感疫苗接种后与年龄相关的动力学的首次全基因组转录谱分析，并暗示线粒体生物合成和功能作为人类疫苗反应性关键因素的变化。


马歇尔，HD，Ray，JP，Laidlaw，BJ，Zhang，N.，Gawande，D.，Staron，MM，Craft，J.， 卡奇，SM 转化生长因子β信号通路对于肺粘膜中CD4 T滤泡辅助细胞的形成和同种型转换抗体反应至关重要。 (2015) 生活。 4：e04851。 DOI：10.7554/eLife.04851

+ 扩展摘要 滤泡辅助 T 细胞 (Tfh) 对于生发中心 (GC) 反应和高亲和力同种型转换抗体反应的启动和维持至关重要。 在这项研究中，我们证明直接向 CD4 T 细胞发送 TGF-β 信号对于流感特异性 Tfh 细胞的形成、GC 反应以及同种型转换的流感特异性抗体反应的发展非常重要。 在感染早期，TGF-β信号传导抑制了病毒特异性 CD2 T 细胞上高亲和力 IL-25 受体 α 链 (CD4) 的表达，从而调节了 IL-2 信号传导以及 STAT5 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 的激活。 Tfh 前体 CD4 T 细胞。 mTOR 的抑制使得 Tfh 细胞在没有 TGF-βR 信号传导的情况下分化，这表明 TGF-β 将 Tfh 祖细胞与 IL-2 传递的 mTOR 信号隔离，从而在急性病毒感染期间促进 Tfh 分化。 这些发现确定了一条对于呼吸道病毒感染期间 Tfh 细胞的生成和体液反应至关重要的新途径。


Backer, RA、Helbig, C.、Gentek, R.、Kent, A.、Laidlaw, BJ、Dominguez, CX、de Souza, YS、van Trierum, SE、van Beek, R.、Rimmelzwaan, GF、十 Brinke, A.，威廉森，AM，范坎彭，AH， 卡奇，SM ，布兰德，JM，范吉斯伯根，K.，阿姆森，D. Notch 在效应 CD8(+) T 细胞分化中发挥核心作用。 (2014) 自然免疫学。 15（12）：1143-51。 DOI：10.1038/ni.3027

+ 扩展摘要 激活的CD8(+) T细胞在终末效应细胞(TEC)或记忆前体细胞(MPC)之间选择命运。 我们发现信号受体Notch控制着这种“选择”。 Notch促进了立即保护性TEC的分化，并且是清除流感病毒急性感染所必需的。 Notch 激活了 TEC 特异性基因表达程序的主要部分，并抑制了 MPC 特异性程序。 Notch 的表达是由炎症介质和白细胞介素 8 (IL-2) 通过依赖于代谢检查点激酶 mTOR 和转录因子 T-bet 的途径在幼稚 CD2(+) T 细胞上诱导的。 这些通路随后在 Notch 下游被放大，形成正反馈循环。 因此，Notch 发挥着中心枢纽的作用，来自不同来源的信息汇聚于此，使效应 T 细胞分化与感染的需求相匹配。


Staron, MM, Gray, SM, Marshall, HD, Parish, IA, Chen, JH, Perry, CJ, Cui, G., Li, MO, 卡奇，SM 转录因子 FoxO1 在慢性感染期间维持抑制性受体 PD-1 的表达和抗病毒 CD8(+) T 细胞的存活。 (2014) 免疫。 41（5）：802-14。 DOI：10.1016/j.immuni.2014.10.013

+ 扩展摘要 蛋白激酶 B（也称为 AKT）和雷帕霉素的机制靶标 (mTOR) 是 T 细胞分化、增殖、代谢和存活的中心调节因子。 在这里，我们发现，在慢性小鼠淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒感染期间，抗病毒细胞毒性T淋巴细胞（CTL）中AKT和mTOR的激活受损，导致转录因子FoxO1的活性增强。 体内阻断抑制性受体程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 会增加病毒特异性 CTL 中的 mTOR 活性，而 mTOR 抑制剂雷帕霉素会消除其治疗作用。 FoxO1 作为 PD-1 的转录激活剂，促进最终耗尽的 CTL 的分化。 重要的是，FoxO1 缺失的 CTL 未能持续存在并控制慢性病毒感染。 总的来说，这项研究表明，CTL 通过正反馈途径 (PD-1？FoxO1？PD-1) 适应持续感染，该途径的作用是使病毒特异性 CTL 对抗原脱敏，并支持其在慢性病毒感染期间的生存。


Laidlaw, BJ, 张, N., 马歇尔, HD, Staron, MM, 管, T., 胡, Y., 考利, LS, Craft, J., 卡奇，SM CD4+ T 细胞在流感病毒感染期间帮助引导 CD103+ 肺驻留记忆 CD8+ T 细胞的形成。 (2014) 免疫。 41（4）：633-45。 DOI：10.1016/j.immuni.2014.09.007

+ 扩展摘要 组织驻留记忆 T (Trm) 细胞可增强粘膜部位感染的保护作用。 在这里，我们发现CD4（+）T细胞对于流感病毒感染后功能性肺驻留CD8（+）T细胞的形成很重要。 在缺乏CD4（+）T细胞的情况下，CD8（+）T细胞表现出CD103（Itgae）表达减少，错误定位远离气道上皮，并且将CD8（+）T细胞募集到肺气道的能力受损在异亚型挑战下。 CD4(+) T 细胞衍生的干扰素-γ 对于产生肺驻留 CD103(+) CD8(+) Trm 细胞是必需的。 此外，转录因子T-bet的表达在“无帮助”的肺Trm细胞中增加，而T-bet的减少在没有CD103(+) T细胞帮助的情况下挽救了CD4的表达。 因此，CD4(+) T 细胞依赖性信号对于限制 T-bet 的表达并允许呼吸道感染后肺气道中 CD103(+) CD8(+) Trm 细胞的发育非常重要。


Shaw, PJ、Weidinger, C.、Vaeth, M.、Luethy, K.， 卡奇，SM ，费斯克，S. CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞依赖性抗病毒免疫需要 STIM1 和 STIM2。 (2014) 临床调查杂志。 124（10）：4549-63。 DOI：10.1172/JCI76602

+ 扩展摘要 钙信号传导对于淋巴细胞功能至关重要，细胞内 Ca2+ 浓度由钙池操纵的 Ca2+ 进入 (SOCE) 通过 Ca2+ 释放激活的 Ca2+ (CRAC) 通道调节。 在患者中，CRAC 通道组件 ORAI1 和 STIM1 的功能丧失突变会废除 SOCE，并与复发性和慢性病毒感染相关。 在这里，使用 T 细胞中条件性删除 Stim1 及其同源 Stim2 的小鼠，我们确定这两种成分对于维持病毒特异性记忆 CD8+ T 细胞和二次感染后的回忆反应是必需的。 在缺乏 STIM1 和 STIM2 的情况下，急性病毒感染会变成慢性。 在感染早期，STIM1 和 STIM2 是幼稚 CD8+ T 细胞分化为功能齐全的溶细胞效应细胞所必需的，并介导细胞因子的产生并防止病毒特异性 CD8+ 效应 T 细胞的细胞耗竭。 重要的是，CD8+ T 细胞的记忆和回忆反应需要 CD1+ T 细胞表达 STIM2 和 STIM4。 由于 CD4L 表达的异常调节，缺乏 STIM1 和 STIM2 的 CD8+ T 细胞无法为 CD40+ T 细胞提供“帮助”。 总之，我们的数据表明 STIM1、STIM2 和 CRAC 通道功能在抗病毒免疫过程中在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中发挥着独特但协同的作用。


灰色，SM， 卡奇，SM , 斯塔龙, MM 效应器和记忆 CD8⁺ T 细胞分化的转录和表观遗传控制之间的界面。 (2014) 免疫版本号 261（1）：157-68。 DOI：10.1111/imr.12205

+ 扩展摘要 对许多细胞内病原体的免疫需要 CD8(+) 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的增殖、分化和功能。 虽然大多数效应 CTL 在病原体清除后死亡，但其中一小部分存活下来，成为长寿命记忆 CTL。 记忆 CTL 可以提供保护性免疫，防止再次暴露于相同病原体，并且是基于 T 细胞的疫苗设计背后的主要动机。 虽然大量细胞免疫学研究已证明通过不同的表型和功能来定义效应 CTL 和记忆 CTL 非常有价值，但该领域的一个新兴焦点是了解环境线索如何在基因组水平上调节 CTL 分化。 对感染期间转录和表观遗传变化进行全基因组研究表明，DNA 甲基化模式和组蛋白修饰的动态变化伴随着定义和调节 CTL 分化状态的转录特征。 在这篇综述中，我们强调了 CD8+ T 细胞分化的表观遗传调控的重要性以及转录因子在此过程中可能发挥的作用。


Gate, D.、Danielpour, M.、Rodriguez, J.、Kim, GB、Levy, R.、Bannykh, S.、Breunig, JJ, 卡奇，SM ，Flavell，RA，Town，T。 T 细胞 TGF-β 信号传导的废除限制了髓母细胞瘤的进展。 (2014) 美利坚合众国国家科学院院刊。 111(33)：E3458-66。 DOI：10.1073/pnas.1412489111

+ 扩展摘要 癌细胞分泌 TGF-β 是免疫逃避的有效机制。 然而，人们对中枢神经系统肿瘤如何防止免疫根除知之甚少。 我们试图确定 T 细胞 TGF-β 信号传导阻断对髓母细胞瘤 (MB)（最常见的儿科脑肿瘤）进展的影响。 T 细胞 TGF-β 信号传导的基因消除可减轻平滑 A1 (SmoA1) 转基因 MB 小鼠的肿瘤进展。 T调节细胞几乎被消灭，抗肿瘤免疫由CD8细胞毒性T淋巴细胞介导。 为了确定负责的 CD8 T 细胞亚群，将引发的 CD8 T 细胞过继转移到携带肿瘤的免疫功能低下的 SmoA1 受体中。 这导致在肿瘤中表达颗粒酶 B 的 CD8(+)/杀伤细胞凝集素样受体 G1 高 (KLRG1(hi))/IL-7R(lo) 短寿命效应细胞的产生。 这些结果确定了一种细胞免疫机制，通过阻断 TGF-β 信号传导，T 细胞库可以杀死儿童脑肿瘤细胞。


马歇尔，高清， 卡奇，SM 调节干扰素干扰的不同结果。 (2014) 免疫学趋势。 35（8）：353-4。 DOI：10.1016/j.it.2014.07.002

+ 扩展摘要 调节性 T 细胞对于预防自身免疫至关重要，但如何限制其功能以允许效应 T 细胞在适当的环境中做出最佳反应尚不清楚。 在《实验医学杂志》最近发表的一篇论文中，Campbell 及其同事证明，病毒诱导的 I 型干扰素直接作用于 Treg 细胞，以实现功能性抗病毒 T 细胞反应。


Parish, IA、Marshall, HD、Staron, MM、Lang, PA、Brüstle, A.、Chen, JH、Cui, W.、Tsui, YC、Perry, C.、Laidlaw, BJ、Ohashi, PS、Weaver, CT , 卡奇，SM 慢性病毒感染通过 BLIMP-1 促进持续的 Th10 衍生免疫调节 IL-1。 (2014) 临床调查杂志。 124（8）：3455-68。 DOI：10.1172/JCI66108

+ 扩展摘要 在许多慢性病毒感染过程中，抗病毒 T 细胞反应会通过一个部分由宿主调节的过程而减弱。 虽然免疫抑制细胞因子 IL-10 表达升高参与抑制病毒特异性 T 细胞反应，但 IL-10 的相关细胞来源以及负责 IL-10 诱导的途径仍不清楚。 在这项研究中，我们追踪了 IL-10 报告小鼠系在慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒 (LCMV) 感染过程中 IL-10 的产生。 使用该模型，我们证明了炎症功能降低的病毒特异性 T 细胞，特别是 Th1 细胞，在慢性 LCMV 感染期间表现出升高且持续的 IL-10 表达。 此外，从 T 细胞区室中去除 IL-10 可以部分恢复 T 细胞功能并减少 LCMV 感染动物的病毒载量。 我们发现，Th10 细胞持续产生 IL-1 需要病毒持久性，而 Th1 细胞表达 IL-10 需要转录因子 BLIMP-1。 对 LCMV 感染小鼠的 Th1 细胞进行再刺激可促进 BLIMP-1 和随后的 IL-10 表达，这表明持续的抗原暴露可能会在慢性病毒感染期间诱导 BLIMP-1/IL-10 通路。 总之，这些数据表明效应 T 细胞在持续病毒感染期间通过 IL-10 依赖性负反馈环路自我限制其反应能力。


何，电脑， 卡奇，SM BRAF 靶向治疗改变瘤内 CD4 T 细胞的功能，抑制黑色素瘤进展。 (2014) 肿瘤免疫学。 3：e29126。 DOI：10.4161/onci.29126

+ 扩展摘要 免疫抑制肿瘤微环境的建立是推动癌细胞逃避免疫监视的标志特征。 在小鼠黑色素瘤模型中，我们最近证明，瘤内 CD4 T 细胞 CD40L 和干扰素 γ (IFNγ) 表达的减少对于维持这种免疫抑制微环境至关重要。 肿瘤相关 CD4 T 细胞效应功能的改变对于 B-Raf 抑制剂介导的抗肿瘤免疫恢复至关重要。


崔，W.，乔希，NS，刘，Y.，孟，H.，克莱因斯坦，SH， 卡奇，SM TLR4 配体脂多糖和单磷酰脂质可差异调节效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞的分化。 (2014) 免疫学杂志。 192(9):4221-32。 DOI：10.4049/jimmunol.1302569

+ 扩展摘要 用非复制病原体配制的疫苗需要佐剂来帮助增强免疫原性。 佐剂在抗体产生中的作用已得到充分研究，但它们如何影响记忆 CD8(+) T 细胞分化仍不清楚。 在这项研究中，我们实施了树突状细胞介导的免疫，以研究常用佐剂、TLR配体对小鼠效应和记忆CD8(+) T细胞分化的影响。 有趣的是，我们发现TLR4配体LPS在免疫后产生记忆CD8(+) T细胞方面比其他TLR配体优越得多。 与其他佐剂类似，LPS 促进克隆扩增，但在收缩过程中死亡的活化 CD8+ T 细胞较少，从而产生了更大的记忆细胞池。 令人惊讶的是，另一种TLR4配体单磷酰脂质A（MPLA）增强了效应CD8+T细胞的克隆扩增，但也促进了它们的终末分化和收缩。 因此，形成的记忆CD8+T细胞较少，与LPS引发的动物相比，MPLA引发的动物对继发感染的保护能力较差。 此外，基因表达谱显示，LPS引发的效应细胞表现出更强的促记忆基因表达特征，而MPLA引发的效应细胞的基因表达谱与末端效应CD8+T细胞更接近。 最后，我们证明 LPS-TLR4 衍生的“促记忆”信号是 MyD88 依赖性的，但不是包含 Toll/IL-1R 结构域的接头诱导 IFN-β 依赖性的。 这项研究揭示了佐剂对 CD8+ T 细胞记忆的数量和质量的影响力，并且对佐剂选择的关注至关重要，因为促进效应细胞扩增可能并不总是等同于更多的记忆 T 细胞或更强的保护。


Ray, JP, Marshall, HD, Laidlaw, BJ, Staron, MM, 卡奇，SM ，工艺，J. 转录因子 STAT3 和 I 型干扰素是滤泡辅助细胞和辅助 T 细胞 1 细胞分化的共抑制绝缘体。 (2014) 免疫。 40（3）：367-77。 DOI：10.1016/j.immuni.2014.02.005

+ 扩展摘要 滤泡辅助 T (Tfh) 细胞是建立 T 依赖性 B 细胞记忆和高亲和力抗体分泌细胞所必需的。 我们在此揭示了信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 和 I 型干扰素 (IFN) 信号在病毒感染后 Tfh 细胞分化中的相反作用。 STAT3缺陷的CD4+T细胞在Tfh细胞分化方面存在严重缺陷，并伴有淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒急性感染期间生发中心（GC）B细胞和抗原特异性抗体产生的减少。 STAT3 缺陷的 Tfh 细胞除了 T-bet 合成增强外，许多 IFN 诱导基因的表达显着增加，从而采用 T 辅助细胞 1 (Th1) 细胞样效应表型。 相反，IFN-αβ受体阻断可恢复含有STAT3缺陷型CD4+T细胞的小鼠的Tfh和GC B细胞表型。 这些数据表明 STAT3 和 I 型 IFN 信号通路在病毒感染后 Tfh 细胞分化中的相互抑制作用。


卡奇，SM 庆祝记忆 T 细胞的多样性。 (2014) 免疫学杂志。 192(3):837-9。 DOI：10.4049/jimmunol.1303268


赵Y.，赵H.，孙Y.，郝J.，齐X.，周X.，吴Z.，王平.， 卡奇，SM 、Weaver, CT、Flavell, RA、赵 L.、姚 Z.、尹 Z. IL-4 通过 Cdkn10a 依赖性机制诱导抑制性产生 IL-8 的 CD2+ T 细胞群。 (2013) 白细胞生物学杂志。 94（6）：1103-12。 DOI：10.1189/jlb.0213064

+ 扩展摘要 CD8(+) T细胞在免疫调节和针对肿瘤细胞、病毒感染和细胞内病原体的有效免疫反应中发挥着重要作用。 在本报告中，我们使用老虎或 10BiT 小鼠，定义了由 IL-10 诱导的产生 IL-8 的 CD4(+) T 细胞群。 这些IL-10(+)CD8(+)T细胞以IL-4依赖性和细胞接触依赖性的方式对CD10(+)T细胞增殖具有强烈的抑制作用。 与IL-10(-)CD8(+) T细胞相比，IL-10(+)CD8(+) T细胞表达一系列Th2样细胞因子(IL-4、IL-5)、穿孔素和颗粒酶，以及细胞周期调节蛋白Cdkn2a。 有趣的是，使用 siRNA 敲除 cdkn2a 可显着减少 IL-4 诱导的 IL-10 产生。 此外，Cdkn8a(-/-)小鼠的CD2(+) T细胞产生的IL-10量明显较低，并且该效应仅限于CD8(+) T细胞，但在CD4(+) T细胞和APC中未观察到。 。 最后，IL-10(+)CD8(+) T 细胞在 TNBS 诱导的小鼠结肠炎模型中发挥了保护作用，表明该 CD8(+) T 细胞群在调节性免疫反应中发挥着关键作用。 总之，我们定义了由 IL-10 诱导并由 Cdkn8a 介导的产生 IL-4 的 CD2+ Tregs 群体。


Slütter，B.，Pewe，LL， 卡奇，SM , 哈蒂, JT 肺气道监测 CXCR3(hi) 记忆 CD8(+) T 细胞对于预防甲型流感病毒至关重要。 (2013) 免疫。 39（5）：939-48。 DOI：10.1016/j.immuni.2013.09.013

+ 扩展摘要 诱导对甲型流感病毒（IAV）保守抗原具有特异性的记忆CD8+T细胞是广泛保护性疫苗的潜在策略。 在这里，我们表明气道中的记忆CD8(+) T细胞在IAV的早期控制中发挥着重要作用。 趋化因子受体CXCR3的表达对于记忆CD8+T细胞在稳态期间在气道中的增殖至关重要，疫苗接种方法旨在有利于记忆CD8+T细胞在气道中的建立。 具体来说，我们发现免疫后不久的白细胞介素-12 (IL-12) 信号传导限制了记忆 CD3(+) T 细胞上的 CXCR8 表达。 中和IL-12或不诱导大量IL-12的佐剂可增强CXCR3表达，维持记忆CD8+T细胞的气道定位，并产生针对IAV的卓越保护。


Shin，HM，Kapoor，V.，Guan，T.， 卡奇，SM , 威尔士, RM, 伯格, LJ Blimp-1 诱导的表观遗传修饰在急性病毒感染期间调节 CD8⁺ T 细胞记忆进程。 (2013) 免疫。 39（4）：661-75。 DOI：10.1016/j.immuni.2013.08.032

+ 扩展摘要 转录因子 Blimp-1 在急性病毒感染期间调节病毒特异性 CD8⁺ T 细胞的总体积累。 我们发现，Blimp-1 缺陷型 CD8⁺ T 细胞的增殖和存活增加是由于 CD25 和 CD27 的持续表达以及持续的细胞因子反应性所致。 Il2ra 和 Cd27 的沉默降低了 Blimp-1 缺陷的 CD8⁺ T 细胞反应。 全基因组染色质免疫沉淀 (ChIP) 测序分析确定 Il2ra 和 Cd27 是 Blimp-1 的直接靶标。 在抗病毒反应的高峰期（但不是更早），Blimp-1 将组蛋白修饰酶 G9a 和 HDAC2 募集到 Il2ra 和 Cd27 位点，从而抑制这些基因的表达。 在没有 Blimp-1 的情况下，Il2ra 和 Cd27 表现出组蛋白 H3 乙酰化增强和组蛋白 H3K9 三甲基化减少。 这些数据阐明了Blimp-1作为表观遗传调节剂并增加短寿命效应细胞数量同时抑制记忆前体CD8+ T细胞发育的核心机制。


马歇尔，高清， 卡奇，SM 产生 CD8 T 细胞异质性：克隆的攻击。 (2013) 免疫。 39（2）：203-5。 DOI：10.1016/j.immuni.2013.08.008

+ 扩展摘要 病原体诱导的炎症调节 CD8 T 细胞效应器和记忆分化。 在本期《免疫》中，Plumlee 等人。 (2013) 证明克隆独特的 CD8 T 细胞能够根据外在病原体诱导的环境线索产生多种类型的效应细胞命运。


Henao-Mejia, J.、Williams, A.、Goff, LA、Staron, M.、Licona-Limón, P.、 卡奇，SM , Nakayama, M., Rinn, JL, Flavell, RA microRNA miR-181 是一种关键的细胞代谢变阻器，对于 NKT 细胞个体发生、淋巴细胞发育和稳态至关重要。 (2013) 免疫。 38（5）：984-97。 DOI：10.1016/j.immuni.2013.02.021

+ 扩展摘要 免疫系统中代谢途径的调节提供了主动控制细胞功能、生长、增殖和存活的机制。 在这里，我们报告说 miR-181 是细胞代谢的非冗余决定因素，对于支持早期 NKT 细胞发育的生物合成需求至关重要。 结果，miR-181缺陷小鼠的胸腺和外周完全不存在成熟的NKT细胞。 从机制上讲，miR-181 调节磷酸酶 PTEN 的表达来控制 PI3K 信号传导，这是免疫细胞中合成代谢的主要刺激因素。 因此，miR-181缺陷的小鼠也表现出与PI3K信号传导受损相关的淋巴发育和T细胞稳态的严重缺陷。 这些结果揭示了 miR-181 对于 NKT 细胞发育至关重要，并将该 miRNA 家族确立为发育和稳态过程中 PI3K 信号传导和整体代谢适应性的中央调节因子。


D'Souza，AD，教区，IA，克劳斯，DS， 卡奇，SM , 沙德尔, GS 减少线粒体 ROS 可改善共济失调毛细血管扩张小鼠模型中的疾病相关病理。 (2013) 分子疗法。 21(1):42-8。 DOI：10.1038/mt.2012.203

+ 扩展摘要 共济失调毛细血管扩张症 (AT) 无法治愈，治疗选择也很少。 它是由 ATM 激酶突变引起的，该激酶在 DNA 损伤反应和氧化还原传感中发挥作用。 除了严重的小脑变性之外，AT 病理还包括癌症倾向、不育、免疫系统功能障碍和骨髓异常。 后面这些表型在该疾病的 ATM 无效 (ATM(-/-)) 小鼠模型中得到了重现。 由于 AT 涉及氧化应激和线粒体功能障碍，我们确定通过过表达靶向线粒体的过氧化氢酶 (mCAT) 来减少线粒体活性氧 (ROS) 是否可以减轻 ATM(-/-) 小鼠中与 AT 相关的病理。 我们发现 mCAT 在这方面具有许多有益作用，包括降低发生胸腺淋巴瘤的倾向、改善体外骨髓造血和巨噬细胞分化，以及部分挽救记忆 T 细胞发育缺陷。 我们的结果表明，观察到的对癌症发展的积极作用可能与 mCAT 减少线粒体 ROS、乳酸产生和转化双阳性细胞中的 TORC1 信号传导有关，而记忆 T 细胞的有益作用似乎与 TORC1 无关。 总而言之，这项研究提供了原理证明，即减少线粒体 ROS 产生本身可能可以治疗该疾病，与更一般的抗氧化策略相比，这可能具有优势。


卡奇，SM , 崔 W. 效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞分化的转录控制。 (2012) 自然评论。 免疫学。 12（11）：749-61。 DOI：10.1038/nri3307

+ 扩展摘要 在感染过程中，T 细胞可以分化为多种类型的效应和记忆 T 细胞，有助于介导病原体清除并提供长期的保护性免疫。 这些细胞的表型、功能和位置以及它们填充记忆 T 细胞库的能力的长期命运各不相同。 在过去的十年中，调节效应和记忆CD8+T细胞异质群体形成的信号通路和转录程序已经开始被表征，本综述讨论了这些领域的主要进展。


Demento, SL、Cui, W.、Criscione, JM、Stern, E.、Tulipan, J.、 卡奇，SM ，法赫米，TM 纳米颗粒疫苗持续释放抗原在塑造 T 细胞记忆表型中的作用。 (2012) 生物材料。 33（19）：4957-64。 DOI：10.1016/j.biomaterials.2012.03.041

+ 扩展摘要 颗粒疫苗是一种新兴的有前途的技术，可用于针对多种情况创建可调节的预防剂。 囊泡和固体可生物降解聚合物平台（分别以脂质体和聚酯为例）是疫苗递送研究中最普遍的两个平台。 在这里，我们直接比较了长期免疫研究和针对模型细菌抗原的保护作用中每种药物的功效。 与脂质体和明矾相比，聚丙交酯乙交酯 (PLGA) 纳米颗粒的免疫引起了更长的抗体滴度。 接种 PLGA 疫苗的小鼠的细胞免疫反应强度最高，也表现出更高频率的效应样记忆 T 细胞表型，从而有效清除细胞内细菌。 这两种常见颗粒平台的性能差异并不是由于材料差异造成的，而是似乎与抗原递送的动力学有关。 因此，这项研究强调了颗粒平台介导的持续抗原释放的重要性及其在效应记忆细胞反应的长期出现中的作用。


Lang, PA, Lang, KS, Xu, HC, Grusdat, M., Parish, IA, Recher, M., Elford, AR, Dhanji, S., Shaabani, N., Tran, CW, Dissanayake, D., Rahbar 、R.、Ghazarian, M.、Brüstle, A.、Fine, J.、Chen, P.、Weaver, CT、Klose, C.、Diefenbach, A.、Häussinger, D.、Carlyle, JR, 卡奇，SM , 麦, TW, 大桥, PS 自然杀伤细胞激活可通过限制 CD8+ T 细胞免疫增强免疫病理并促进慢性感染。 (2012) 美利坚合众国国家科学院院刊。 109（4）：1210-5。 DOI：10.1073/pnas.1118834109

+ 扩展摘要 HIV、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染可转变为慢性感染，目前影响全球超过 500 亿患者。 人们普遍认为，病毒介导的 T 细胞耗竭限制了 T 细胞功能，从而促进慢性疾病。 在这里，我们通过使用鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒证明自然杀伤 (NK) 细胞对 T 细胞免疫的发展具有负面影响。 NK细胞缺陷（Nfil3(-/-)、E4BP4(-/-)）小鼠表现出更高的病毒特异性T细胞反应。 此外，NK细胞耗竭导致WT小鼠的T细胞免疫力增强，从而导致病毒快速控制并预防淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒克隆13-的慢性感染，并减少DOCILE感染动物的病毒载量。 进一步的实验表明，NKG2D 触发了由穿孔素介导的调节性 NK 细胞功能，并限制了 T 细胞反应。 因此，我们确定了调节性 NK 细胞在病毒感染期间限制 T 细胞免疫的重要作用。


崔 W.、刘 Y.、韦恩斯坦 JS、克拉夫特 J.、 卡奇，SM interleukin-21-interleukin-10-STAT3 通路对于记忆 CD8+ T 细胞的功能成熟至关重要。 (2011) 免疫。 35（5）：792-805。 DOI：10.1016/j.immuni.2011.09.017

+ 扩展摘要 记忆CD8+T细胞对于长期免疫至关重要，但控制其形成的遗传途径仍不清楚。 本研究表明，IL-10-IL-21-STAT3 通路对于急性 LCMV 感染后记忆 CD8(+) T 细胞的发育至关重要。 在缺乏白细胞介素 10 (IL-10) 和 IL-21 或 STAT3 的情况下，病毒特异性 CD8(+) T 细胞保留终末效应 (TE) 分化状态，并且无法成熟为含有自我保护性记忆 T 细胞。更新中央记忆 T 细胞。 在STAT6缺陷的记忆CD1+T细胞中，Eomes、BCL-3、Blimp-3和SOCS8的表达显着降低，并且BCL-6或SOCS3缺陷的CD8+T细胞也扰乱了记忆细胞的发育。 SOCS3表达减少使得STAT3缺陷的CD8+T细胞对IL-12过度反应，这表明STAT3-SOCS3通路有助于将记忆前体细胞与驱动TE分化的炎症细胞因子隔离。 因此，记忆CD8+T细胞前体成熟是一个依赖于IL-10-IL-21-STAT3信号传导的活跃过程。


Li, N.、Matte-Martone, C.、Zheng, H.、Cui, W.、Venkatesan, S.、Tan, HS、McNiff, J.、Demetris, AJ、Roopenian, D.、 卡奇，S. , 什洛姆奇克, WD 来自次要组织相容性抗原疫苗接种和病毒免疫供体的记忆 T 细胞可改善 GVL 和免疫重建。 (2011) 血液。 118(22):5965-76. DOI: 10.1182/blood-2011-07-367011

+ 扩展摘要 供体 T 细胞有助于同种异体造血干细胞移植 (alloSCT) 的成功。 同种异体反应性供体 T 细胞攻击白血病细胞，介导 GVL 效应。 供体 T 细胞，包括感染后产生的记忆 T 细胞 (T(M))，也能促进免疫重建。 尽管如此，白血病复发和感染是治疗失败的主要原因。 增强 GVL 和免疫重建的努力受到 GVHD（供体 T 细胞对宿主组织的攻击）的限制。 增强 GVL 的一种方法是输注体外产生的具有明确特异性的 T 细胞。 然而，这需要尚未广泛获得的专业知识。 在本研究中，我们测试了另一种方法，即使用来自接种了白血病细胞表达的单一次要组织相容性抗原 (miHA) 疫苗的捐赠者的 CD8+ T(M) 进行过继免疫治疗。 针对 miHA H60 的疫苗接种大大增强了 T(M) 介导的针对小鼠慢性期 (CP-CML) 和急变期慢性粒细胞白血病 (BC-CML) 的 GVL。 T(M)介导的GVL具有抗原特异性，并且当H60表达受到造血限制时是最佳的。 即使 H60 普遍存在，供体 H60 疫苗接种对 GVHD 的影响也很小。 来自淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒 (LCMV) 免疫和 H60 疫苗接种的供体的 T(M) 增强了 GVL，并保护受者免受 LCMV 侵害。 这些数据建立了一种无需复杂的 T 细胞操作即可增强 GVL 和免疫重建的策略。


Marshall, HD、Chandele, A.、Jung, YW、Meng, H.、Poholek, AC、Parish, IA、Rutishauser, R.、Cui, W.、Kleinstein, SH、Craft, J., 卡奇，SM Ly6C 和 T-bet 的差异表达可区分病毒感染期间效应细胞和记忆 Th1 CD4(+) 细胞的特性。 (2011) 免疫。 35（4）：633-46。 DOI：10.1016/j.immuni.2011.08.016

+ 扩展摘要 CD4(+) T细胞分化为多种效应类型，但尚不清楚它们在体内感染过程中如何形成记忆T细胞。 病毒特异性CD4+T细胞分析显示，具有辅助性T细胞1（Th1）或滤泡辅助性T细胞（Tfh）细胞特征的效应细胞分化为记忆细胞，尽管Tfh细胞标记物的表达随着时间的推移而下降。 与病毒特异性效应CD8+T细胞相比，IL-7R表达增加并不是CD4+记忆前体细胞的可靠标志。 然而，Ly6C 和 T-bet (Tbx21) 表达的减少使 Th1 细胞亚群表现出更长的寿命和对继发感染的增殖反应。 此外，Ly6C(lo)T-bet(int) Th1效应细胞的基因表达谱与成熟记忆CD4(+) T细胞几乎相同，表明该亚群的记忆CD4(+) T细胞特征在急性期早期成熟。病毒感染。 这项研究为急性病毒感染后记忆CD4(+) T细胞的发育提供了框架。


乔希，NS，崔，W.，多明格斯，CX，陈，JH，汉德，TW， 卡奇，SM 预先存在的记忆 CD8 T 细胞数量增加和 T-bet 表达减少可以抑制次级效应细胞和记忆 CD8 T 细胞的终末分化。 (2011) 免疫学杂志。 187(8):4068-76。 DOI：10.4049/jimmunol.1002145

+ 扩展摘要 记忆 CD8 T 细胞在再感染后获得效应记忆细胞特性，并可能在多次感染后达到终末分化、衰老状态（“海弗利克极限”）。 控制这一过程的信号尚不清楚，但我们发现次级效应和记忆 CD8 T 细胞分化的程度与重新激活时表达的 T-bet 量和预先存在的记忆 CD8 T 细胞数量（即初级记忆 CD8 T 细胞）密切相关。 CD8 T 细胞前体频率）在继发感染期间存在。 与初始细胞相比，记忆 CD12 T 细胞更容易分化为终末效应 (TE) 细胞，因为即使在没有 Ag 的情况下，它们也能立即对 IL-2 做出反应并诱导 T-bet。 二次 (8°) 或三次感染后 TE 细胞的形成取决于 T-bet 表达的增加，因为 T-bet(+/-) 细胞对这些表型变化具有抵抗力。 大量预先存在的记忆 CD2 T 细胞限制了 12° 感染的持续时间和产生的 IL-2 量，因此，这减少了 T-bet 表达和形成的 8° TE CD8 T 细胞的比例。 总之，这些数据表明，在重复感染过程中，记忆性 CD8 T 细胞质量和增殖适应性并非严格由连续接触 Ag 或细胞分裂的次数决定，而是 CD8 T 细胞分化状态的函数，而分化状态是由基因控制的以依赖 T 下注的方式。 这种分化状态可以通过预先存在的记忆 CDXNUMX T 细胞数量和再感染期间的炎症强度来调节。 这些结果对于涉及初免-加强策略的疫苗接种具有重要意义。


D'Souza，AD，教区，IA，麦凯，SE， 卡奇，SM , 沙德尔, GS 由过度激活的 Akt 和 mTORC8 信号驱动的共济失调毛细血管扩张小鼠模型病毒感染后的异常 CD1+ T 细胞反应和记忆分化。 (2011) 美国病理学杂志。 178（6）：2740-51。 DOI：10.1016/j.ajpath.2011.02.022

+ 扩展摘要 免疫系统相关病理在共济失调毛细血管扩张 (AT) 患者和缺乏蛋白激酶 AT 突变 (ATM) 的小鼠中很常见。 然而，尚未研究 ATM 如何影响病毒感染的免疫反应。 使用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染模型，我们发现 ATM(-/-) 小鼠尽管幼稚 CD8⁺ T 细胞较少，但仍能有效清除病毒。 然而，观察到异常的 CD8⁺ T 细胞反应，包括有缺陷的扩张和收缩、效应器到记忆的分化以及病毒表位免疫优势的转换。 T 细胞受体激活但非幼稚的 ATM(-/-) 脾 CD8⁺ T 细胞增加了核糖体蛋白 S6 和 Akt 磷酸化，并且不能很好地响应 IL-15（一种对记忆 T 细胞很重要的细胞因子）增殖发展。 因此，在 T 细胞受体激活期间单独抑制药理学 Akt 或哺乳动物雷帕霉素靶点复合物 1 (mTORC1) 可挽救 IL-15 增殖缺陷。 最后，体内 LCMV 感染期间的雷帕霉素治疗增加了 ATM(-/-) 小鼠中记忆 T 细胞的数量。 总而言之，这些结果表明，缺乏 ATM 的 CD8⁺T 细胞在响应 T 细胞受体激活时具有高度活跃的 Akt 和 mTORC1 信号传导，从而导致异常的细胞因子反应和记忆 T 细胞发育。 我们推测类似的信号传导缺陷导致 AT 的免疫系统病理学，并且抑制 Akt 和/或 mTORC1 可能具有治疗价值。


爱荷华州教区， 卡奇，SM IL-7 可以消除慢性病毒感染。 (2011) 细胞。 144（4）：467-8。 DOI：10.1016/j.cell.2011.01.038

+ 扩展摘要 慢性病毒感染是人类健康的主要负担，免疫系统的调节正在成为对抗此类感染的新方法。 佩莱格​​里尼等人。 (2011) 证明细胞因子 IL-7 治疗可以通过靶向免疫抑制性 Socs3 蛋白来重振针对持续感染的免疫反应。


荣格，YW，Rutishauser，RL，乔希，NS，哈伯曼，AM， 卡奇，SM 急性病毒感染期间淋巴器官中效应和记忆 CD8 T 细胞亚群的差异定位。 (2010) 免疫学杂志。 185(9):5315-25。 DOI：10.4049/jimmunol.1001948

+ 扩展摘要 目前尚不清楚效应和记忆 CD8 T 细胞在病毒感染期间在组织内的哪个位置持续存在，以及它们的定位是否影响功能和长期生存。 淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染后，我们在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后，在T细胞区发现大多数杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）（lo）IL-7R（hi）效应细胞和记忆细胞，它们具有长寿命和高增殖能力。脾。 相比之下，KLRG1(hi)IL-7R(lo)细胞似乎已终末分化且寿命较短，仅定位于红髓。 KLRG1（lo）IL-7R（hi）T细胞使用百日咳毒素敏感趋化因子受体归巢到T细胞区，并似乎接触gp38（+）基质细胞，产生趋化因子CCL19和CCL21以及T细胞生存细胞因子IL -7。 转录因子 T-bet 和 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1 控制效应 CD8 T 细胞脾脏迁移。 过度表达 T-bet 的效应 CD8 T 细胞归巢于红髓，而那些缺乏 B 淋巴细胞诱导成熟蛋白 1 的细胞则归巢于 T 细胞区。 记忆形成时，CD62L(+)记忆T细胞主要存在于T细胞区，而CD62L(-)细胞则存在于红髓中。 因此，效应细胞和记忆 CD8 T 细胞亚群在组织内的定位与其分化状态相关，这可能会识别调节其寿命和稳态的解剖学生态位。


荣格，YW， 卡奇，SM 有其父母，必有其子：效应 CD8+ T 细胞特征的遗传。 (2010) 免疫。 33（3）：296-8。 DOI：10.1016/j.immuni.2010.09.005

+ 扩展摘要 博内乌等人。 (2010)报道说，初始CD8+T细胞最初感知到的抗原刺激量可以建立分化设定点，该设定点在克隆后代中稳定维持，以促进功能多样性。


手，TW，崔，W.，荣格，YW，塞菲克，E.，乔希，NS，钱德勒，A.，刘，Y.， 卡奇，SM STAT5 和 PI3K/AKT 信号传导对效应和记忆 CD8 T 细胞存活的不同影响。 (2010) 美利坚合众国国家科学院院刊。 107（38）：16601-6。 DOI：10.1073/pnas.1003457107

+ 扩展摘要 在病毒感染期间，效应 CD8 T 细胞收缩形成由 IL-7 和 IL-15 维持的保护性记忆细胞群。 人们对感染期间控制效应细胞死亡的机制知之甚少。 我们研究了短寿命和长寿命抗病毒 CD8 T 细胞如何不同地使用生存和细胞生长途径 PI3K/AKT 和 JAK/STAT5。 响应 IL-15，长寿命的记忆前体细胞激活 AKT 的效果明显好于短寿命的效应细胞。 然而，组成型 AKT 激活并不能增强记忆 CD8 T 细胞的存活，而是抑制 IL-7 和 IL-15 受体表达、STAT5 磷酸化和 BCL2 表达。 相反，组成型 STAT5 激活可显着增强效应细胞和记忆 CD8 T 细胞的存活率，并增强稳态增殖、AKT 激活和 BCL2 表达。 综上所述，这些数据表明效应细胞和记忆细胞的活力取决于适当平衡的 PI3K/AKT 信号传导和 STAT5 信号传导的维持。


德门托 (SL)、博纳费 (N.)、崔 (W.)、 卡奇，SM 、Caplan, MJ、Fikrig, E.、Ledizet, M.、Fahmy, TM TLR9 靶向可生物降解纳米颗粒作为免疫载体可预防西尼罗河脑炎。 (2010) 免疫学杂志。 185(5):2989-97。 DOI：10.4049/jimmunol.1000768

+ 扩展摘要 许多传染源迫切需要激活体液和细胞介导的免疫反应的疫苗，包括黄病毒登革热和西尼罗河（WN）病毒。 一种新方法将极大地促进疫苗的开发，其中纳米级模块（银、佐剂和载体）被组装成经过优化的单元，以刺激对特定病原体的免疫反应。 为了实现这一目标，我们配制了负载 Ag 的可生物降解纳米粒子，并用病原体相关分子模式 CpG 寡脱氧核苷酸进行表面修饰。 我们选择使用来自 WN 病毒的重组包膜蛋白 Ag 来评估我们的构建体，并测试该系统在引发体液和细胞反应以及提供针对活病毒的保护方面的效率。 与佐剂氢氧化铝的主要偏向Th1的反应相比，用该系统免疫的动物表现出强烈的体液反应，偏向Th2免疫反应。 与未修饰的纳米颗粒或氢氧化铝相比，使用 CpG 寡脱氧核苷酸修饰的纳米颗粒进行免疫会导致更多数量的循环效应 T 细胞和更高的 Ag 特异性淋巴细胞活性。 最终，与明矾相比，该系统在 WN 病毒脑炎小鼠模型中提供了更好的保护。


崔W., 卡奇，SM 效应 CD8+ T 细胞的生成及其向记忆 T 细胞的转化。 (2010) 免疫学评论。 236:151-66. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00926.x

+ 扩展摘要 免疫记忆是适应性免疫的一个主要特征。 我们现在开始阐明控制记忆 T 细胞形成的机制及其获得长寿、在效应器到记忆的转变中存活并成熟为自我更新的多能、功能性记忆 T 细胞的能力。 在这里，我们讨论该领域的最新发现，并重点介绍调节活化 CD8+ T 细胞细胞命运的外在和内在因素。


Poholek, AC、Hansen, K.、Hernandez, SG、Eto, D.、Chandele, A.、Weinstein, JS、Dong, X.、Odegard, JM, 卡奇，SM ，登特，AL，克罗蒂，S.，克拉夫特，J. Bcl6 和滤泡辅助 T 细胞发育的体内调节。 (2010) 免疫学杂志。 185(1):313-26。 DOI：10.4049/jimmunol.0904023

+ 扩展摘要 滤泡辅助 T (T(FH)) 细胞的定义是表面标记物 CXCR5 和程序性死亡受体 1 (PD-1) 的表达以及 IL-21 的合成，其发育和功能需要上调转录抑制子 Bcl6。 B 细胞在生发中心成熟。 我们探索了 B 细胞以及细胞因子 IL-6 和 IL-21 在体内调节 Bcl6 表达和 T(FH) 细胞发育中的作用。 我们发现 T(FH) 细胞的特征是 P-选择素糖蛋白配体 6（PSGL1，一种 CCL1 和 CCL19 结合蛋白）的 Bcl21 依赖性下调，表明与 CXCR5 和 PD-1 上调一样，PSGL1 的调节表达是 T(FH) 细胞分化程序的一部分。 B 细胞既不是 Bcl6 初始上调也不是 PSGL1 下调所必需的，这表明这些事件发生在 TB 细胞相互作用之前，尽管它们是 T(FH) 细胞表型全面发育所必需的，包括 CXCR5 和 PD-1 上调以及 IL-21合成。 Bcl6 上调和 T(FH) 细胞分化独立于 IL-6 和 IL-21，表明这两种细胞因子对于体内 Bcl6(+) T(FH) 细胞的发育并不是绝对必需的。 这些数据增加了我们对 T(FH) 细胞中 Bcl6 调节及其体内分化的理解，并确定了可能与该亚群功能相关的新表面标记。


鲁蒂豪瑟，RL， 卡奇，SM 生成多样性：效应和记忆 CD8 T 细胞分化的转录调节。 (2010) 免疫版本号 235(1):219-33. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2010.00901.x

+ 扩展摘要 为了应对急性感染或疫苗，幼稚抗原特异性CD8+T细胞增殖并分化为效应细胞毒性淋巴细胞，从而获得杀死感染细胞的能力。 虽然大多数分化的效应细胞在病原体清除后死亡，但少数细胞逃避终末分化，下调活性效应功能，并作为长寿、自我更新的记忆 T 细胞存活。 近年来，我们对效应 CD8(+) T 细胞如何采用这些不同的细胞命运的理解有了很大的发展。 在这篇综述中，我们讨论了已知支持一般效应器分化、终末效应器分化和记忆细胞形成的转录调节因子。 我们提出，激活的CD8(+) T细胞分化状态的多样性是通过转录调节因子的活性或表达梯度来实现的，这些转录调节因子受T细胞在感染期间经历的炎症和抗原信号传导水平的调节。


Hinson, ER, 乔希, NS, 陈, JH, 拉纳, C., 荣格, YW, 王, X., 卡奇，SM ，克雷斯韦尔，P. 在急性和慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间，Viperin 在中性粒细胞和巨噬细胞中被高度诱导。 (2010) 免疫学杂志。 184(10):5723-31。 DOI：10.4049/jimmunol.0903752

+ 扩展摘要 尽管大多数细胞被认为对干扰素有反应，但有关体内反应的特定细胞的信息有限。 Viperin 是一种 IFN 诱导的抗病毒蛋白，因此是 IFN 应答细胞的极好标记物。 在这项研究中，我们分析了急性淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒阿姆斯特朗感染期间体内的viperin表达，该病毒诱导高水平的I型干扰素，以及持续感染的淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒携带者小鼠，其含有低水平的I型干扰素。 Viperin 在急性感染期间在淋巴样细胞和树突状细胞 (DC) 中被诱导，并在中性粒细胞和巨噬细胞中被高度诱导。 中性粒细胞、巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞中的表达动力学与 IFN-α 水平平行，但 DC 表达蝰蛇蛋白的动力学延迟。 在携带者小鼠中，viperin 在中性粒细胞和巨噬细胞中表达，但在 T 细胞和 B 细胞或 DC 中不表达。 对于急性感染小鼠和携带者小鼠，viperin 表达是 IFN 依赖性的，因为用 IFN-γ 中和抗体治疗 I 型 IFNR 敲除小鼠会抑制 viperin 表达。 Viperin 定位于中性粒细胞的内质网和脂滴样囊泡。 这些发现描述了体内 IFN 反应的动力学和细胞，并表明 IFN 反应细胞的概况在慢性感染中发生变化。 此外，这些数据表明蝰蛇蛋白可能有助于中性粒细胞的抗菌活性。


Rutishauser, RL、Martins, GA、Kalachikov, S.、Chandele, A.、Parish, IA、Meffre, E.、Jacob, J.、Calame, K.、 卡奇，SM 转录抑制因子Blimp-1促进CD8(+) T细胞终末分化并抑制中枢记忆T细胞特性的获得。 (2009) 免疫。 31（2）：296-308。 DOI：10.1016/j.immuni.2009.05.014

+ 扩展摘要 在急性感染期间，一小群效应CD8+T细胞逃避终末分化并作为长寿命记忆T细胞存活下来。 我们证明转录抑制因子Blimp-1在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染期间增强了终末分化CD8+T细胞的形成，而Blimp-1缺陷促进了效应细胞获得记忆细胞特性。 Blimp-1表达在终末分化效应细胞和“效应记忆”（Tem）CD8+T细胞中优先增加，并在感染后随着中央记忆（Tcm）细胞的发育而逐渐衰减。 Blimp-1缺陷型效应CD8+T细胞表现出效应分子表达有所减少，但主要发育成记忆前体细胞，存活得更好、更快，获得了多种Tcm细胞属性，包括CD62L和IL-2表达以及增强的增殖反应。 这些结果揭示了Blimp-1在病毒感染期间控制效应CD8+T细胞的终末分化和抑制记忆细胞发育潜力方面的关键作用。


爱荷华州教区， 卡奇，SM CD8(+) T 细胞分化的多样性。 (2009) 免疫学的当前观点。 21（3）：291-7。 DOI：10.1016/j.coi.2009.05.008

+ 扩展摘要 CD8+T细胞是适应性免疫系统的关键效应细胞，但它们的活性必须受到严格调节，以清除病原体，同时防止免疫病理和自身免疫。 在这篇综述中，我们总结了 CD8(+) T 细胞对抗原刺激做出的反应的多样性，重点关注如何调节 CD8(+) T 细胞反应以实现不同的免疫结果。 特别是，我们讨论了耐受诱导过程中的表型多样性，以及响应感染而驱动效应细胞和记忆细胞分化的信号。


手，TW， 卡奇，SM 效应 T 细胞存活和记忆 T 细胞发育的内在和外在控制。 (2009) 免疫学研究。 45(1):46-61. DOI: 10.1007/s12026-008-8027-z

+ 扩展摘要 感染或疫苗接种后，T 细胞呈指数扩增并分化为效应 T 细胞，以控制感染并协调免疫系统的多个效应臂。 扩张后不久，大多数抗原特异性 T 细胞死亡以重新获得体内平衡，并形成一小部分记忆 T 细胞，为随后的再次感染提供长期免疫力。 近年来，我们对如何控制这一过程的理解有了很大的提高，但许多问题仍然悬而未决。 本综述重点关注该领域的最新进展，重点关注激活 T 细胞的收缩如何通过激活 T 细胞的外在和内在因素的组合来协调调节。


崔，W.，乔希，NS，江，A.， 卡奇，SM CD3 T 细胞启动过程中信号 8 的影响：旁观者产生的 IL-12 增强效应 T 细胞扩增，但促进终末分化。 (2009) 疫苗。 27（15）：2177-87。 DOI：10.1016/j.vaccine.2009.01.088

+ 扩展摘要 佐剂常用于疫苗中以增强免疫反应，但佐剂引发的炎症细胞因子如何直接影响效应细胞和记忆 CD8 T 细胞的分化仍知之甚少。 在这里，我们使用肽脉冲树突状细胞 (DC) 疫苗接种模型来检查 CpG-B 佐剂诱导的主要细胞因子 IL-12 和 IFNgamma 对 CD8 T 细胞启动和记忆 CD8 T 细胞发育的作用。 在 DC 疫苗接种过程中，同时暴露于抗原和异源李斯特菌感染，CpG-B 或 IL-12 增强了部分效应 CD8 T 细胞更大程度的扩增和分化。 同时，这也降低了它们成为长寿记忆 CD8 T 细胞的能力。 然而，记忆 CD8 T 细胞及其前体的发育在很大程度上不受额外炎症细胞因子的影响。 此外，在 DC+CpG 疫苗接种或李斯特菌感染期间不需要抗原呈递细胞 (APC) 产生 IL-12，而“旁观者”巨噬细胞和 DC 似乎是该细胞因子的生理相关细胞来源。 此外，CpG 诱导的 IFNgamma 是体内 IL-12 最佳产生所必需的，这反过来又影响效应 CD8 T 细胞的寿命。 总之，这些发现证明了 APC、初始 T 细胞和先天免疫系统的旁观者细胞之间互连的多细胞网络的重要性，该网络在疫苗接种过程中调节效应和记忆 CD8 T 细胞的发育。


惠特米尔，JK，浅野，MS， 卡奇，SM ，萨卡，S.，汉纳姆，LG，什洛姆奇克，MJ，艾哈迈德，R。 B 细胞产生 CD4+ T 细胞记忆的需要。 (2009) 免疫学杂志。 182(4):1868-76。 DOI：10.4049/jimmunol.0802501

+ 扩展摘要 B 细胞可以通过直接呈递 Ag 或分泌与 Ag 结合形成免疫原性复合物的 Ab 来影响 T 细胞反应。 相互矛盾的证据表明，持续存在的 Ag-Ab 复合物会传播长期 T 细胞记忆； 然而，其他数据表明，记忆细胞在没有特定 Ag 或 MHC 的情况下也能存活。 在本研究中，使用 B 细胞缺陷型或 B 细胞活性型小鼠研究了 B 细胞和 Ag-Ab 复合物在 T 细胞对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染的反应中的作用。 尽管急性感染后淋巴细胞扩张正常，但B细胞缺陷小鼠在收缩期迅速丧失CD4(+) T细胞记忆，但没有CD8(+) T细胞记忆。 为了确定Ag-Ab复合物是否维持CD4(+) T细胞记忆，在B细胞转基因(mIg-Tg)小鼠中追踪T细胞反应，该小鼠具有B细胞，但既没有LCMV特异性抗体也没有LCMV免疫复合物沉积。 与 B 细胞缺陷小鼠相比，mIg-Tg 小鼠保留了功能性 Th 细胞记忆，这表明 B 细胞选择性地保留 CD4(+) T 细胞记忆，而与免疫复合物的形成无关。 失去CD4(+) T细胞记忆的体内后果是B细胞缺陷小鼠无法解决慢性病毒感染。 这些数据表明，除了产生抗体之外，B 细胞还具有诱导长期保护性免疫的功能。


拉赫曼，AH，崔，W.，拉罗萨，DF，泰勒，DK，张，J.，戈尔茨坦，DR，惠里，EJ， 卡奇，SM ，图尔卡，路易斯安那州 MyD88 在急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间支持 CD8 T 细胞扩增中发挥着关键的 T 细胞内在作用。 (2008) 免疫学杂志。 181（6）：3804 10。

+ 扩展摘要 在急性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染期间，CD8 T 细胞迅速扩增并分化为病毒清除所需的效应细胞。 在缺乏接头分子 MyD88 的小鼠中，活化 T 细胞的积累大大减少。 虽然 MyD88 通常被认为通过控制先天免疫细胞中炎症细胞因子的产生和 Ag 呈递来间接调节适应性免疫反应，但在这项研究中，我们发现了 MyD88 在 LCMV 特异性 CD8 T 细胞中未被认识到的细胞内在作用。 使用相互过继转移模型和骨髓嵌合体，我们发现 Myd88(-/-) CD8 T 细胞在响应 LCMV 感染时的克隆扩张方面存在缺陷，而与环境无关。 此外，我们发现，虽然 MyD88 对于病毒感染早期阶段 LCMV 特异性 CD8 T 细胞的初始激活和分裂来说是可有可无的，但 MyD88 依赖性信号对于支持其生存和持续积累至关重要。


海宁，WN，Ebert，BL，Subrmanian，A.，Wherry，EJ，Eichbaum，Q.，埃文斯，JW，Mak，R.，Rivoli，S.，Pretz，J.，Angelosanto，J.，Smutko，JS，沃克，BD， 卡奇，SM , 艾哈迈德, R., 纳德勒, LM, 戈卢布, TR 鉴定 T 细胞和 B 细胞共有的 CD8 记忆分化的进化保守转录特征。 (2008) 免疫学杂志。 181（3）：1859 68。

+ 扩展摘要 遇到Ag后，幼稚淋巴细胞会分化成记忆细胞群，这些细胞具有一组共同的功能，包括对Ag重新暴露的更快反应和自我更新的能力。 然而，不同淋巴细胞谱系的记忆淋巴细胞在功能和表型上存在差异。 目前尚不清楚离散的 T 细胞和 B 细胞群在分化为记忆状态期间是否使用相似的转录程序。 我们使用跨物种基因组分析来检查多个人类 CD4、CD8 和 B 细胞淋巴细胞群体以及两种记忆发育小鼠模型中幼稚淋巴细胞分化为记忆细胞期间基因上调的模式。 我们鉴定并验证了在人类和小鼠 CD8 记忆分化中，与初始细胞相比，记忆细胞中上调的基因特征，表明该转录程序具有显着的进化保守性。 令人惊讶的是，这种保守的 CD8 分化特征在 CD4 和 B 细胞谱系的记忆分化过程中也上调。 为了验证这一特征的生物学意义，我们证明了这一基因特征的改变可以区分来自慢性病毒感染小鼠模型的功能性和衰竭性 CD8 T 细胞。 最后，我们从四聚体分选的人类 T 细胞中生成了全基因组微阵列数据，并显示了 HIV 特异性 T 细胞和流感特异性 T 细胞之间这种分化特征的巨大差异。 因此，我们的数据表明，除了谱系特异性分化程序外，T 和 B 淋巴细胞在记忆发育过程中使用共同的转录程序，而该程序在慢性病毒感染中被破坏。


Chandele, A.、Joshi, NS、Zhu, J.、Paul, WE、Leonard, WJ, 卡奇，SM 感染期间 IL-7Ralphahigh 和 IL-7Ralphalow CD8 T 细胞的形成受到 GABPalpha 和 Gfi-1 的相反功能的调节。 (2008) 免疫学杂志。 180（8）：5309 19。

+ 扩展摘要 IL-7 对于初始 T 细胞和记忆 T 细胞的生存至关重要，在急性病毒和细菌感染期间，活化的 CD7 T 细胞中的 IL-7 受体 α 链 (IL-8Ralpha) 表达受到动态调节。 大多数病毒特异性CD8 T细胞变成IL-7Rα（低）并且寿命相对较短，但有些细胞逃脱IL-7Rα抑制（称为IL-7Rα（高）记忆前体效应细胞）并优先进入记忆CD8 T细胞池。 抗病毒效应 CD8 T 细胞如何以“开和关”方式调节 IL-7Rα 表达仍有待表征。 在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间，我们发现转录因子 GABPα（GA 结合蛋白 α）和 Gfi-1（生长因子独立 1）的相反作用控制效应 CD7 T 细胞中 IL-8Rα 的表达。 具体而言，记忆前体效应细胞中的 IL-7Rα 表达需要 GABPα，这与 Il7ra 启动子的过度乙酰化相​​关。 相比之下，Gfi-1 是效应 CD7 T 细胞中稳定 IL-8Rα 抑制所必需的，并通过拮抗 GABPα 结合和招募组蛋白脱乙酰酶 1 来发挥作用，从而使 Il7ra 启动子脱乙酰化。 因此，Il7ra启动子乙酰化和活性依赖于GABPα和Gfi-1的相互结合，并且这些数据提供了在病毒特异性中产生稳定的IL-7Rα（高）和IL-7Rα（低）状态的生化机制。效应CD8 T细胞。


乔希，新斯科舍省， 卡奇，SM 效应 CD8 T 细胞发育：记忆细胞电位和终末分化之间的平衡作用。 (2008) 免疫学杂志。 180（3）：1309 15。

+ 扩展摘要 对感染的免疫反应经过优化设计，可产生大量效应 T 细胞，同时最大限度地减少其潜在致命行为的附带损害，并产生记忆 T 细胞，以防止随后遇到病原体。 关于如何平衡这些同样重要的过程以增强健康和寿命，以及更具体地说，哪些因素控制效应 T 细胞扩增、分化和记忆细胞形成，还有很多有待发现。 先天免疫系统在这些决定的微妙平衡中发挥着重要作用。 我们将讨论效应 CD8 T 细胞分化领域的最新工作对这些问题的见解。


D'Souza，AD，帕里克，N.， 卡奇，SM , 沙德尔, GS T 细胞激活过程中，需要多种信号通路的融合来协调上调 mtDNA 和线粒体生物合成。 (2007) 线粒体。 7（6）：374-85。 DOI：10.1016/j.mito.2007.08.001

+ 扩展摘要 线粒体的数量和活性在组织中变化很大，并根据不断变化的细胞能量需求和环境因素进行调节。 线粒体 DNA (mtDNA) 的量编码细胞 ATP 生成所需的氧化磷酸化复合物的必需亚基，其数量也受到严格调节，但其机制很大程度上未知。 使用鼠 T 细胞作为模型系统，我们研究了特定信号通路如何影响线粒体生物发生和 mtDNA 拷贝数。 T 细胞受体 (TCR) 激活导致线粒体质量和膜电位大幅增加，以及相应的 mtDNA 扩增，这与线粒体功能对这些细胞的生长和增殖的重要作用一致。 蛋白激酶 C（通过 PMA）或钙相关途径（通过离子霉素）的独立激活对这些线粒体参数具有差异和次最大影响，用增殖细胞因子激活初始 T 细胞也是如此。 因此，TCR 激活时观察到的强大线粒体生物合成反应需要多个下游信号通路的协同作用。 其中一种途径涉及 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)，我们证明它在负调节线粒体生物发生方面具有前所未有的作用，而线粒体生物发生是哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 依赖性的。 也就是说，TCR 信号传导开始后抑制 AMPK 会导致过度但不协调的线粒体增殖。 因此，线粒体生物发生不受单一主调控回路的控制，而是需要多个信号通路的汇聚，并对细胞器的结构、组成和功能产生不同的下游影响。


吴红，袁明， 卡奇，SM ，哈洛兰，E. 记忆 CD8 T 细胞分化的统计分析：分层状态空间模型在短时程微阵列实验中的应用 (2007) 应用统计年鉴。 1(2):442-458. DOI: doi:10.1214/07-AOAS118

+ 扩展摘要 CD8 T 细胞是一种特殊的免疫细胞，在调节抗病毒免疫反应和产生保护性免疫方面发挥着重要作用。 在本文中，我们使用短时程微阵列实验研究了记忆 CD8 T 细胞在免疫反应中的分化。 在结构上，该实验与许多实验相似，因为它涉及在一个生物群体中的独立样本上在少量不规则间隔的时间点进行的测量，并表现出时间非平稳性的模式。 为了分析这个 CD8 T 细胞实验，我们开发了一个分层状态空间模型，以便我们能够：（1）检测时间上差异表达的基因，（2）识别随时间连续变化的方向，以及（3）评估随着时间的推移不断发生变化。 我们将隐马尔可夫模型纳入我们的模型中，以利用嵌入在时间序列中的信息，并在经验贝叶斯框架中建立所提出的分层状态空间模型，以利用来自大规模数据的总体信息。 使用所提出的模型对 CD8 T 细胞实验进行分析，得出具有生物学意义的发现。 单独总结了记忆 CD8 T 细胞分化中涉及的时间模式，并在模拟研究中说明了所提出模型的性能。


惠里，EJ，哈，SJ， 卡奇，SM ，海宁，WN，萨卡，S.，卡利亚，V.，苏布拉马尼亚姆，S.，布拉特曼，JN，巴伯，DL，艾哈迈德，R。 慢性病毒感染期间 CD8+ T 细胞耗竭的分子特征。 (2007) 免疫。 27（4）：670-84。 DOI：10.1016/j.immuni.2007.09.006

+ 扩展摘要 慢性病毒感染通常会导致 T 细胞耗竭。 为了确定衰竭的分子特征，我们比较了慢性感染中功能失调的淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）特异性CD8（+）T细胞与功能性LCMV特异性效应细胞和感染后产生的记忆CD8（+）T细胞的基因表达谱。急性感染。 这些数据表明，耗竭的CD8+T细胞：（1）过度表达多种抑制性受体，包括PD-1，（2）T细胞受体和细胞因子信号通路发生重大变化，（3）涉及相关基因的表达发生改变趋化性、粘附性和迁移性，(4) 表达一组独特的转录因子，(5) 具有严重的代谢和生物能缺陷。 T 细胞耗竭是进行性的，基因表达谱表明 T 细胞耗竭和无反应是不同的过程。 因此，功能衰竭可能是由于信号和代谢的主动抑制和被动缺陷造成的。 这些结果为设计慢性感染期间的合理免疫疗法提供了框架。


卡奇，SM ，惠里，EJ 病毒感染期间效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞分化的异质性和细胞命运决定。 (2007) 免疫。 27（3）：393-405。 DOI：10.1016/j.immuni.2007.08.007

+ 扩展摘要 异质性是适应性免疫系统的标志。 这在 B 细胞和 T 细胞抗原受体的巨大多样性中最为明显。 抗病毒 T 细胞群体内部也存在异质性，效应 T 细胞和记忆 T 细胞的亚群现在渗透到我们关于 T 细胞对病原体反应的专业化的思考中。 然而，尚不清楚病毒特异性效应细胞和记忆 T 细胞发育过程中的异质性如何与免疫反应中的细胞命运决定相关，例如长寿命记忆 T 细胞的生成。 在这里，我们讨论最近的发现，这些发现可能有助于重新定义抗病毒 T 细胞群体的异质性如何产生具有短寿命和长寿命细胞命运的 T 细胞亚群。


乔希，NS，崔，W.，钱德勒，A.，李，HK，乌尔索，DR，哈格曼，J.，加平，L.， 卡奇，SM 炎症通过 T-bet 转录因子的分级表达来指导记忆前体和短命效应 CD8+T 细胞的命运。 (2007) 免疫。 27（2）：281-95。 DOI：10.1016/j.immuni.2007.07.010

+ 扩展摘要 随着急性感染的消退，效应 CD8(+) T 细胞分化为白细胞介素 7 受体 (lo) (IL-7R(lo)) 短寿命效应细胞 (SLEC) 和 IL-7R(hi) 记忆前体效应细胞 (MPEC) ）能够产生长寿命记忆CD8（+）T细胞。 通过使用另一个 SLEC 标记 KLRG1，我们发现 KLRG1(hi) 效应细胞在感染早期就开始出现，并致力于下调 IL-7R。 与 IL-7R(hi) MPEC 不同，KLRG1(hi) IL-7R(lo) SLEC 依赖于 IL-15，但 IL-15 无法维持其长期维持或稳态更新。 SLEC 和 MPEC 命运之间的决定受 T 细胞启动过程中存在的炎症细胞因子（即 IL-12）的量调节。 根据炎症的程度，创建了T-bet梯度，其中高T-bet表达诱导SLEC，低表达促进MPEC。 这些结果阐明了先天免疫系统在活化的CD8+T细胞中设定谱系决定转录因子的相对量并相应地调节其记忆细胞电位的机制。


手，TW，莫雷，M.， 卡奇，SM IL-7受体α的表达对于病毒感染期间记忆CD8 T细胞的形成是必要的，但还不够。 (2007) 美利坚合众国国家科学院院刊。 104（28）：11730-5。 DOI：10.1073/pnas.0705007104

+ 扩展摘要 在许多急性病毒和细菌感染期间，IL-7 受体 α 链 (IL-7Ralpha) 在效应 CD8 T 细胞亚群上表达，这些细胞优先发育为长寿命记忆 CD8 T 细胞。 这些细胞在功能上需要 IL-7Rα，但尚不清楚 IL-7Rα 的主要作用是否是诱导其分化为记忆细胞或维持其长期存活。 为了研究这个问题，在病毒感染期间，IL-7Rα 在所有抗原特异性效应 CD8 T 细胞上组成型过表达。 组成型 IL-7Rα 表达对形成的效应细胞和记忆 CD8 T 细胞的数量或功能影响极小。 这表明 IL-7Rα 表达不足以驱动记忆细胞发育。 特别是，强制表达 IL-7Rα 并不能挽救杀伤细胞凝集素样受体 G1 (KLRG1)(hi) 短命效应 CD8 T 细胞免于死亡，这表明大多数效应 CD8 T 细胞在 IL-7Rα 中死亡。 7Raα独立方式。 此外，我们发现，无论IL-1Rα异位表达如何，KLRG1（hi）（而不是KLRG8（lo）效应CD7 T细胞）都无法很好地增殖为IL-27，这可能是由于IL-1Rα的异位表达增加所致。 KLRG7(hi)细胞中p27(kip)的量。 由于 IL-1 可以破坏 p1(kip) 的稳定性，因此该结果表明 KLRG8(hi) 和 KLRG7(lo) 效应 CD7 T 细胞在传递 IL-8 信号的能力上天然存在差异。 总而言之，这些结果表明 IL-XNUMXRα 表达对于记忆 CDXNUMX T 细胞的产生是允许的，但没有指导意义。


Tesar, BM、Walker, WE、Unternaehrer, J.、Joshi, NS、Chandele, A.、Haynes, L.、 卡奇，S. ，戈德斯坦博士 小鼠[校正]骨髓树突状细胞依赖性Toll样受体免疫随着衰老而保留。 (2006) 老化细胞。 5(6):473-86. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2006.00245.x

+ 扩展摘要 免疫反应是先天免疫和适应性免疫之间相互作用的结果，但衰老对这种相互作用的影响尚不清楚。 解决这一基本问题对于为迅速增加的老年人群开发有效的疫苗至关重要，因为老年人群的恶性肿瘤和感染的患病率有所增加。 因此，我们进行当前的研究来调查衰老是否会损害骨髓树突状细胞中的 Toll 样受体 (TLR) 功能，以及这是否会导致 T 细胞启动减少。 我们的结果表明，使用同种异体和感染性小鼠实验系统，骨髓来源的树突状细胞和脾树突状细胞 (DC) 的先天 TLR 免疫启动功能随着衰老而得以保留。 相反，衰老会损害体外和体内的内在 T 细胞功能。 因此，我们的结果表明，随着衰老，髓样 DC 表现出保留的 TLR 介导的免疫反应。 然而，衰老会严重损害内在的适应性 T 细胞功能。


Intlekofer, AM, Takemoto, N., Wherry, EJ, Longworth, SA, Northrup, JT, Palanivel, VR, Mullen, AC, Gasink, CR, 卡奇，SM , Miller, JD, Gapin, L., Ryan, K., Russ, AP, Lindsten, T., Orange, JS, Goldrath, AW, Ahmed, R., Reiner, SL 效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞的命运由 T-bet 和 eomesodermin 耦合。 (2005) 自然免疫学。 6（12）：1236-44。 DOI：10.1038/ni1268

+ 扩展摘要 记忆CD8+T细胞的两个看似无关的特征是病原体清除后细胞因子驱动的增殖更新和预期再次攻击的潜在效应程序。 记忆 CD8(+) T 细胞和自然杀伤细胞具有相同的细胞毒性潜力，并且都依赖于生长因子白细胞介素 15。我们现在表明，编码转录因子 T-bet 和脱中胚层蛋白的基因发生复合突变的小鼠几乎没有几种谱系依赖的细胞。白细胞介素15，包括记忆CD8(+) T细胞和成熟的自然杀伤细胞，并且它们的细胞具有缺陷的细胞毒性效应器编程。 此外，T-bet 和 eomesodermin 还负责诱导 CD122（指定白细胞介素 15 反应性的受体）表达增强。 因此，这些关键转录因子将记忆CD8+T细胞的长期更新与其特有的效应效力联系起来。


高 Y.、陶 J.、李 MO、张 D.、池 H.、Henegariu, O.、 卡奇，SM ，戴维斯，RJ，弗拉维尔，RA，尹，Z。 JNK1 对于 CD8+ T 细胞介导的肿瘤免疫监视至关重要。 (2005) 免疫学杂志。 175（9）：5783 9。

+ 扩展摘要 JNK1 在调节 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的效应功能中具有不同的作用。 然而，JNK1在肿瘤免疫监视中的功能尚不清楚。 在这项研究中，我们发现与 IFN-gamma-/- 小鼠类似，JNK1-/- 小鼠在接种黑色素瘤细胞系 B16 和淋巴瘤细胞系 EL-4 后高度容易发生肿瘤。 使用 T 细胞耗竭和重建方法，我们发现来自 JNK8-/- 小鼠的 CD4+ T 细胞而非 CD1+ T 细胞负责肿瘤易感性。 JNK1-/- CD8+ T 细胞在体外被抗 CD3/抗 CD28 Ab 或负载特定 Ag 的树突状细胞激活后，在早期 IFN-gamma 基因转录和产生中存在固有缺陷。 JNK1-/- CD8+ T 细胞中 IFN-γ 产生受损与 T-bet 和 Eomesodermin 表达减少有关，表明 JNK1 调节 CD8+ T 细胞的转录程序。 最后，JNK1-/- CD8+ T 细胞表现出穿孔素表达减少和 CTL 功能受损。 综上所述，我们的结果表明 JNK1 通过调节 CD8+ T 细胞的效应功能在肿瘤免疫监视中发挥重要作用。


钱德勒，A.， 卡奇，SM 最前沿：记忆 CD8 T 细胞的成熟独立于 CD8αα 发生。 (2005) 免疫学杂志。 175（9）：5619 23。

+ 扩展摘要 随着记忆 CD8 T 细胞在急性病毒感染过程中形成，基因表达和功能会发生一些变化，但人们对这一过程的控制知之甚少。 此前有报道称，同型二聚体 CD8αα 参与产生 IL-7Rα 高记忆 CD8 T 细胞前体，因此，在 CD8αα 表达显着受损的动物（E8（I）-/- 小鼠）中，保护性记忆 CD8 T 细胞不会形成。 然而，CD8αα 对持续 IL-7Rα 表达和其他记忆 CD8 T 细胞相关变化的精确贡献尚未得到研究。 我们发现，在 E7(I)-/- 动物中，IL-8Rα 的表达和记忆 CD8 T 细胞（可防止继发性病毒感染）的生成相当正常。 有趣的是，与野生型动物相比，E4(I)-/- 小鼠的病毒特异性 CD8 T 细胞反应升高，活化 T 细胞中 CD8αβ 的相对表面水平降低。 我们的结果表明记忆 CD8 T 细胞的发育可以独立于 CD8αα 发生。


曼德斯，PM，亨特，PJ，特拉兰塔，AI，卡尔，JM，马歇尔，JL，卡拉斯科，M.，村上，Y.，帕尔莫夫斯基，MJ，Cerundolo，V.， 卡奇，SM , 艾哈迈德, R., 费伦, DT BCL6b 介导记忆 CD8+ T 淋巴细胞次级反应的增强程度。 (2005) 美利坚合众国国家科学院院刊。 102（21）：7418-25。 DOI：10.1073/pnas.0501585102

+ 扩展摘要 CD8+T细胞的次级反应与初级反应的区别在于产生更多数量的效应细胞。 因为效应CD8+T细胞来源于次级淋巴器官中分化程度较低的复制细胞池，并且因为IL-2介导效应分化，所以增强的次级反应可能反映了通过瞬时抑制IL-2介导的分化。 我们检查了转录抑制因子 BCL6b 的这一功能，BCL6b 是 BCL2 的同源物，可抑制 IL-6 诱导的 B 细胞分化。 BCL8b 在一小部分经历过抗原的 CD6(+) T 细胞中表达。 CD8(+) T 细胞中 BCL2b 的异位表达会减弱其对 IL-6 的体外生长反应。 BCL8b基因被中断的雌性小鼠对表达HY表位、Uty、但Uty特异性、BCL6b(-/-)、记忆CD8(+) T的牛痘感染具有正常的CD6(+) T细胞初次反应体外细胞对该表位的记忆增殖反应减弱。 BCL8b(-/-)小鼠对流感感染也有正常的原代CD6(+) T细胞反应，但核蛋白肽特异性、BCL8b(-/-)、记忆CD6(+) T细胞在数量上存在细胞自主缺陷。响应再感染而产生的效应细胞。 因此，BCL8b对于增强记忆CDXNUMX+T细胞的次级反应是必需的。


Paiardini, M.、Cervasi, B.、Albrecht, H.、Muthukumar, A.、Dunham, R.、Gordon, S.、Radziewicz, H.、Piedimonte, G.、Magnani, M.、Montroni, M., 卡奇，SM , Weintrob, A., Altman, JD, Sodora, DL, Feinberg, MB, Silvestri, G. CD127 表达的丧失定义了 HIV 感染者中效应 CD8+ T 细胞的扩增。 (2005) 免疫学杂志。 174（5）：2900 9。

+ 扩展摘要 HIV感染后出现的免疫缺陷与病毒介导的对受感染CD4(+) T细胞的杀伤、免疫系统的慢性激活以及T细胞产生的损害有关。 在这项研究中，我们表明，在 HIV 感染者中，IL-7R (CD127) 表达的丧失定义了 CD8(+) T 细胞子集的扩增，该子集对 HIV 以及其他 Ag 具有特异性，表现出表型（即， CCR7 和 CD62 配体表达丧失，活化和/或增殖细胞富集）以及效应子的功能特征（即产生 IFN-γ，但不产生 IL-2、离体增殖潜力降低和细胞凋亡敏感性增加） T细胞。 重要的是，在 HIV 感染者中，CD8(+)CD127(-) T 细胞水平与疾病进展的主要标志物（即血浆病毒血症和 CD4(+) T 细胞耗竭）以及指标直接相关。总体 T 细胞激活。 总之，这些结果表明 CD8(+)CD127(-) 效应样 T 细胞的扩增是 HIV 相关免疫扰动的一个新特征。 因此，有必要进行进一步的研究来确定 CD127(+) T 细胞上 CD8 表达的测量是否可用于 HIV 感染者的临床管理。


惠里，EJ，巴伯，DL， 卡奇，SM ，布拉特曼，JN，艾哈迈德，R. 慢性病毒感染期间不会形成抗原依赖性记忆 CD8 T 细胞。 (2004) 美利坚合众国国家科学院院刊。 101（45）：16004-9。 DOI：10.1073/pnas.0407192101

+ 扩展摘要 记忆T细胞在没有抗原的情况下可以持续较长时间，长期T细胞免疫通常出现在急性感染后。 矛盾的是，有观察表明，在慢性感染期间，T 细胞记忆可能是抗原依赖性的。 为了阐明潜在的机制，我们通过使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠模型，比较了急性感染和慢性感染期间记忆 CD8 T 细胞的分化。 我们发现，在慢性感染过程中，病毒特异性 CD8 T 细胞未能获得长期不依赖于抗原的持久性的主要记忆 T 细胞特性。 这些长期刺激的 CD8 T 细胞无法进行稳态增殖，对 IL-7 和 IL-15 反应不佳，并且表达的 IL-7 和 IL-15 受体水平降低，从而为这些细胞无法进行稳态增殖提供了可能的机制。在没有抗原的情况下长期存在。 与此形成鲜明对比的是，急性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染后形成的病毒特异性记忆 CD8 T 细胞可以在没有抗原的情况下持续存在，由于稳态增殖而能够自我更新，对 IL-7 和 IL-15 有效应答，并高表达这两种细胞因子的受体水平。 因此，急性感染后产生的记忆性 CD8 T 细胞可能比慢性感染期间产生的 CD8 T 细胞具有竞争优势。 这些发现引起了人们对使用可能持续存在的疫苗的担忧，也表明在设计有效的免疫干预措施来治疗慢性感染和肿瘤方面可能存在局限性和挑战。


萨巴格，L.， 卡奇，SM , Bourbonnière, M., Woo, M., Cohen, LY, Haddad, EK, Labrecque, N., Ahmed, R., Sékaly, RP 效应 T 细胞而非记忆 T 细胞中 caspase-3 表达的选择性增加使得细胞容易凋亡。 (2004) 免疫学杂志。 173（9）：5425 33。

+ 扩展摘要 Caspases 在 T 淋巴细胞激活和死亡中发挥核心作用。 我们之前已经证明，caspase-3（一种激活诱导细胞死亡（AICD）的效应分子）在 T 细胞激活后在不发生细胞凋亡的情况下进行加工。 我们在这项研究中报告，在 Ag 受体介导的激活后，外周 T 细胞中的 caspase-3 mRNA 水平选择性增加。 caspase-3 mRNA 的上调仅限于细胞周期早期 (G0/G1) 的细胞，并且与 IL-2 信号传导无关。 这种增加导致了 procaspase-3 的更新，非凋亡刺激 T 细胞中酶原上调 6 倍就证明了这一点。 在体内刺激的 Ag 特异性效应细胞中观察到 mRNA 水平以及酶原和 caspase-3 裂解形式的增加，但在记忆 T 细胞中未观察到，这与效应 T 细胞对 AICD 的敏感性增强相关。 此外，我们证实 caspase-3 水平直接影响激活的 T 细胞对细胞凋亡的敏感性，如使用从 caspase-3 杂合子和基因敲除小鼠中分离的 T 淋巴细胞所示。 这些发现表明，需要选择性上调 caspase-3 转录来维持这种蛋白酶的细胞质水平，从而控制 AICD 和 T 细胞稳态。


拉特纳博士， 卡奇，SM ，艾哈迈德，R. 病毒特异性记忆 CD8+ T 细胞中细胞周期调节基因的表达增强。 (2004) 病毒学杂志。 78(20):10953-9. DOI: 10.1128/JVI.78.20.10953-10959.2004

+ 扩展摘要 与初始 CD8+ T 细胞不同，经历过抗原的记忆 CD8+ T 细胞由于其独特的稳态增殖能力而能够随着时间的推移而持续存在。 据推测，记忆细胞可能会差异性地调节控制细胞周期的基因的表达，以促进稳态增殖。 为了测试这一点，比较了转基因幼稚和记忆 CD96+ T 细胞之间 8 个不同细胞周期调节基因的表达水平，这些细胞特异性识别淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒 (LCMV) 的 GP33-41 表位。 研究发现，相对于幼稚细胞，记忆细胞过度表达几个控制G(1)期和S期转变的重要基因。 其中一些基因包括编码细胞周期蛋白 D3、D2、B1、C 和 H、细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 4 和 6、cdk 抑制剂 p16、p15 和 p18 的基因，以及参与蛋白质降解和 DNA 复制的其他基因。 重要的是，这些差异在 LCMV 特异性幼稚和记忆 CD8+ 细胞总群体以及仅处于细胞周期 G(8) 期的 LCMV 特异性 CD1+ T 细胞群体中均观察到。 此外，抗原刺激后，初始细胞和记忆细胞之间的表达差异被夸大。 记忆细胞预先充满了 G(1) 至 S 相转变所需的几个主要因子，这一事实表明它们可能需要较低阈值的刺激才能进入细胞周期。


马索普斯特，D.， 卡奇，SM , Wherry, EJ, 艾哈迈德, R. 编程在记忆 T 细胞发育中的作用。 (2004) 免疫学的当前观点。 16（2）：217-25。 DOI：10.1016/j.coi.2004.02.005

+ 扩展摘要 最近的研究表明，记忆 T 细胞分化在抗原清除后持续数周或数月，尽管对记忆谱系的承诺发生在发育的效应阶段。 与启动相关的几个变量，例如抗原刺激的持续时间、共刺激的程度、细胞因子环境和CD4(+) T细胞帮助，可能将表观遗传质量差异编程到随后的效应器和记忆群体中。 定义什么记忆品质最能保护有机体免遭再次感染，以及如何在 T 细胞激活后指定对记忆谱系的承诺仍然是一个重要的目标。


卡奇，SM , Tan, JT, Wherry, EJ, Konieczny, BT, Surh, CD, Ahmed, R. 白细胞介素 7 受体的选择性表达可识别效应 CD8 T 细胞，从而产生长寿命记忆细胞。 (2003) 自然免疫学。 4（12）：1191-8。 DOI：10.1038/ni1009

+ 扩展摘要 一个尚未解答的主要问题是，急性病毒感染后死亡的大多数活化 CD8 T 细胞与存活下来成为长寿记忆细胞的一小部分 (5-10%) 有何区别。 在这项研究中，我们发现白细胞介素 7 受体 α 链 (IL-7Ralpha) 表达的增加可识别将分化为记忆细胞的效应 CD8 T 细胞。 IL-7R(hi)效应细胞含有数量增加的抗凋亡分子，IL-7R(hi)和IL-7R(lo)效应细胞的过继转移表明IL-7R(hi)细胞优先产生记忆细胞，可以持续存在并赋予保护性免疫力。 因此，IL-7R 的选择性表达可识别记忆细胞前体，并且该标记可用于预测感染或免疫后产生的记忆 T 细胞的数量。


Wan，J.，Martinvalet，D.，Ji，X.，Lois，C.， 卡奇，SM ，冯·安德里安，呃，利伯曼，J.，艾哈迈德，R.，曼朱纳特，N. Bcl-2 家族促凋亡分子 BNIP3 调节激活诱导的效应细胞毒性 T 淋巴细胞的细胞死亡。 (2003) 免疫学。 110（1）：10 7。

+ 扩展摘要 BNIP3 是最近描述的 Bcl-2 家族的促凋亡成员，在 BNIP3 cDNA 转染的细胞系中，细胞死亡通过不依赖半胱天冬酶的途径发生，伴随着线粒体通透性转变 (PT) 孔的打开和线粒体跨膜的快速损失电势（Delta psi m）。 然而，其在生理细胞类型中的表达或功能尚不清楚。 我们使用 T 细胞受体转基因小鼠 P14（对淋巴细胞舞蹈脑膜炎病毒 (LCMV) 糖蛋白具有特异性）的结果表明，与其他 Bcl-2 家族促凋亡分子相比，BNIP3 在效应细胞毒性 T 淋巴细胞中转录高度上调（CTL）。 由于 CTL 在再刺激时有发生激活诱导细胞死亡 (AICD) 的倾向，因此我们测试了与 BNIP3 诱导的细胞死亡相关的其他特征。 通过测量靶细胞杀伤期间的 caspase 激活以及 caspase 抑制剂的抑制作用来确定，CTL 的 AICD 不依赖于 caspase。 此外，与 BNIP3 诱导的细胞死亡类似，CTL 凋亡与活性氧产生的增加和 Delta psi m 的降低有关。 最后，BNIP3反义RNA的逆转录病毒转导减少了效应CTL中的AICD。 这些结果表明 BNIP3 可能通过调节效应 CTL 数量在 T 细胞稳态中发挥重要作用。


Adams, AB、Williams, MA、Jones, TR、Shirasugi, N.、Durham, MM, 卡奇，SM 、Wherry, EJ、Onami, T.、Lanier, JG、Kokko, KE、Pearson, TC、Ahmed, R.、Larsen, CP 异源免疫为移植耐受提供了强有力的障碍。 (2003) 临床调查杂志。 111（12）：1887-95。 DOI：10.1172/JCI17477

+ 扩展摘要 已经提出了许多策略来诱导啮齿动物对移植组织的耐受性。 然而，在非人类灵长类移植模型中进行测试时，很少有药物表现出同等的功效。 我们假设，无特定病原体的小鼠与非人类灵长类动物或人类患者之间的关键区别在于它们的获得性免疫史。 在这里，我们证明异源免疫反应——特别是病毒诱导的同种反应性记忆——是耐受诱导的有效障碍。 记忆T细胞的一个关键阈值是促进排斥反应所必需的，而CD8(+)“中枢”记忆T细胞是主要负责的。 最后，脱氧精胍菌素（一种 NF-κ B 易位抑制剂）与共刺激阻断一起治疗，可协同损害记忆 T 细胞活化并促进抗原特异性记忆耐受。 这些数据为在非人类灵长类动物和人类患者中诱导耐受时遇到的困难提供了潜在的解释，并提供了对记忆 T 细胞激活和功能所必需的信号传导途径的深入了解。


克什，EN， 卡奇，SM , Onami, TM, Moran, M., Wherry, EJ, Miceli, MC, Ahmed, R. 抗原特异性记忆 CD8 T 细胞中的 TCR 信号转导。 (2003) 免疫学杂志。 170（11）：5455 63。

+ 扩展摘要 记忆 T 细胞比初始细胞对 Ag 更敏感。 为了确定记忆 T 细胞是否也具有更有效的 TCR 信号传导，我们比较了具有相同抗原特异性的初始 CD8 T 细胞、效应细胞和记忆 CD3 T 细胞。 令人惊讶的是，最初的 CD38 信号传导事件是无法区分的。 然而，记忆 T 细胞在 TCR 参与之前具有更广泛的脂筏和更高的磷蛋白含量。 在体内激活后，它们可以更有效地诱导 -LAT（T 细胞激活连接子）、ERK（细胞外信号调节激酶）、JNK（c-Jun N 末端激酶）和 p8 的磷酸化。 因此，记忆 CDXNUMX T 细胞不会增加其 TCR 敏感性，但可以更好地增强下游信号。 我们认为这种调节机制可能会增加记忆 T 细胞的信号转导，同时限制 TCR 交叉反应和自身免疫。


布拉特曼，JN，格雷森，JM，惠里，EJ， 卡奇，SM ，史密斯，KA，艾哈迈德，R. IL-2 的治疗用途可增强体内抗病毒 T 细胞反应。 (2003) 自然医学。 9（5）：540-7。 DOI：10.1038/nm866

+ 扩展摘要 白细胞介素 (IL)-2 目前用于增强 T 细胞免疫力，但对 T 细胞既有积极作用，也有消极作用。 为了确定这些相反的结果是否是由于 IL-2 根据 T 细胞的分化阶段而对 T 细胞产生不同的作用，我们检查了 IL-2 治疗在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎 T 细胞反应的扩张、收缩和记忆阶段的效果病毒（LCMV）感染的小鼠。 扩增阶段的 IL-2 处理不利于快速分裂的效应 T 细胞的存活。 相比之下，IL-2 疗法在死亡阶段非常有益，导致病毒特异性 T 细胞的增殖和存活增加。 IL-2 治疗还增加了小鼠静息记忆 T 细胞的增殖，从而控制了感染。 慢性感染小鼠中的病毒特异性 T 细胞也对 IL-2 产生反应，从而减少病毒负荷。 因此，IL-2 给药的时机和 T 细胞的分化状态是设计 IL-2 疗法的关键参数。


Antia, R.、Bergstrom, CT、Pilyugin, SS, 卡奇，SM ，艾哈迈德，R. CD8+反应模型： 1. 什么是抗原非依赖性增殖程序。 (2003) 理论生物学杂志。 221（4）：585 98。

+ 扩展摘要 最近的实验结果表明，即使是短暂的抗原刺激也可以导致抗原特异性 CD8 T 细胞持续增殖，然后分化为记忆细胞。 这些结果表明，这些免疫反应的动态并非由抗原水平的持续监测控制，而是由刺激后的免疫细胞执行“程序”控制。 目前，人们对控制 CD8 细胞增殖和分化的程序知之甚少。 例如，我们不知道该程序是否完全由 T 细胞与抗原的初次相遇所指定，或者它随后是否可以通过存在的抗原量进行修改。 我们也不知道 T 细胞增殖和分化的整个程序是否存在于 T 细胞本身内，或者该程序的某些组件是否由 CD8 细胞外部的细胞或分子决定。 在本文中，我们构建了简单的数学模型，其中包含急性感染期间 CD8 细胞的抗原依赖性增殖和分化。 我们使用这些模型来确定程序必须具有哪些特征，以便与 CD8 反应动态的现有数据保持一致，特别是回答上述问题。 我们的结果表明，该程序并不完全由 T 细胞与抗原的初次接触来定义，但可能会通过在感染后不久的短暂窗口内接触抗原来增强； 此外，部分程序可能位于 T 细胞外部。 最后，我们研究了病原体-宿主协同进化“程序”的一些后果。


卡奇，SM ，艾哈迈德，R. 免疫学。 CD8 T 细胞记忆有一点帮助。 (2003) 科学。 300（5617）：263-5。 DOI：10.1126/science.1084511​​XNUMX


Wherry, EJ、Teichgräber, V.、Becker, TC、Masopust, D.、 卡奇，SM ，Antia，R.，冯·安德里安，呃，艾哈迈德，R. 记忆 CD8 T 细胞亚群的谱系关系和保护性免疫。 (2003) 自然免疫学。 4（3）：225-34。 DOI：10.1038/ni889

+ 扩展摘要 记忆 CD8 T 细胞可分为两个亚群：中枢 (T(CM)) 和效应 (T(EM))，但它们的谱系关系以及它们持续存在和赋予保护性免疫的能力尚不清楚。 我们的结果表明，T(CM) 比 T(EM) 具有更大的体内持久能力，并且由于其增殖潜力增加，在介导保护性免疫方面更有效。 我们还证明，抗原清除后，T(EM) 转化为 T(CM)，并且这种分化的持续时间是在免疫后第一周内编程的。 我们认为 T(CM) 和 T(EM) 不一定代表不同的子集，而是线性幼稚 -> 效应器 -> T(EM) -> T(CM) 分化途径中连续体的一部分。


Shen, H., Whitmire, JK, Fan, X., Shedlock, DJ, 卡奇，SM ，艾哈迈德，R. B 细胞在重组单核细胞增生李斯特菌产生 CD8 T 细胞记忆中的特定作用。 (2003) 免疫学杂志。 170（3）：1443 51。

+ 扩展摘要 在这项研究中，我们研究了细胞内细菌单核细胞增生李斯特菌免疫后，B 细胞是否在 CD8 T 细胞记忆的诱导和维持中发挥作用。 我们的结果表明，B 细胞在 CD8 T 淋巴细胞的初始激活和 Ag 驱动的扩增中发挥的作用很小。 然而，B 细胞的缺失会导致收缩期活化的 CD8 T 细胞死亡增加，从而导致 Ag 特异性 CD8 T 细胞记忆水平较低。 一旦记忆建立，B细胞就不再需要记忆CD8 T细胞的长期维持和快速回忆反应。 B 细胞缺陷小鼠中 Ag 特异性 CD8 T 细胞收缩的增加并不是由于 CD4 T 细胞反应受损，因为在单核细胞增生李斯特菌感染后，B 细胞缺陷小鼠中表位特异性 CD4 T 细胞反应的启动是正常的。 此外，在 CD8 敲除小鼠中，Ag 特异性 CD4 T 细胞没有明显过度收缩。 因此，B 细胞在调节免疫后 CD8 T 细胞反应的收缩方面发挥着特定作用。 阐明调节死亡阶段的因素可能使我们能够操纵这一过程来提高免疫记忆水平，从而提高疫苗功效。


海斯卡克，堪萨斯州， 卡奇，SM ，艾哈迈德，R.，霍德斯，RJ 在病毒特异性效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞中诱导端粒酶活性并维持端粒长度。 (2003) 免疫学杂志。 170（1）：147 52。

+ 扩展摘要 急性病毒感染诱导病毒特异性 CD8+ T 细胞广泛增殖和分化。 据报道，调节活化淋巴细胞的增殖能力的一种机制是由端粒酶维持增殖细胞中端粒长度的作用介导的。 我们检查了幼稚 CD8+ T 细胞和从感染淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒的小鼠中分离的病毒特异性 CD8+ T 细胞中端粒酶活性和端粒长度的调节。 这些研究表明，与表达很少或不表达端粒酶活性的初始 CD8+ T 细胞相比，Ag 特异性效应细胞和长寿命记忆 CD8+ T 细胞表达高水平的端粒酶活性。 尽管急性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间发生广泛的克隆扩增，效应CD8+T细胞和记忆CD8+T细胞中的端粒长度均得以维持。 这些结果表明，Ag特异性效应细胞和记忆CD8+ T细胞中端粒酶活性的诱导对于初级和次级效应细胞的广泛克隆扩增以及记忆CDXNUMX+ T细胞群的维持和寿命很重要。


卡奇，SM ，亨比，S.，克什，E.，艾哈迈德，R. 记忆 CD8 T 细胞分化的分子和功能分析。 (2002) 细胞。 111（6）：837 51。

+ 扩展摘要 记忆 T 细胞在免疫反应过程中如何以及何时形成是长期存在的问题。 为了更好地了解记忆 CD8 T 细胞的发育，评估了病毒感染期间抗原特异性 T 细胞的基因表达和功能变化的时间过程。 病毒清除后，许多基因的表达随着 CD8 T 细胞功能特性的变化而持续变化。 尽管记忆细胞前体存在于免疫反应高峰期，但这些细胞并未表现出记忆 T 细胞的标志性功能特征。 然而，这些细胞逐渐获得了自我更新和快速回忆抗原的记忆细胞品质，这表明抗原特异性 CD8 T 细胞在病毒感染后逐渐分化为记忆细胞的模型。


卡奇，SM , Wherry, EJ, 艾哈迈德, R. 效应和记忆 T 细胞分化：对疫苗开发的影响。 (2002) 自然评论。 免疫学。 2（4）：251-62。 DOI：10.1038/nri778

+ 扩展摘要 最近的研究表明，在抗原刺激后，CD4+和CD8+T细胞开始增殖程序，该程序与效应功能的获得密切相关，并最终导致记忆细胞的形成。 在这里，我们讨论致力于这一发展计划所需的信号以及可能影响其进展的因素。 我们讨论了效应 T 细胞和记忆 T 细胞分化途径的模型，并强调了这一新认识对优化疫苗策略的影响。


Blattman, JN、Antia, R.、Sourdive, DJ、Wang, X.、Kaech, SM、Murali-Krishna, K.、Altman, JD、Ahmed, R. 估计初始抗原特异性 CD8 T 细胞的前体频率。 (2002) 实验医学杂志。 195（5）：657 64。

+ 扩展摘要 在有限的淋巴细胞总数中拟合多种抗原特异性的限制导致对任何给定抗原具有特异性的初始细胞的频率（定义为前体频率）低于直接测量的检测限。 我们通过将已知数量的抗原特异性细胞滴定到初始受体中来估计这种前体频率。 将初始抗原特异性 T 细胞受体转基因细胞过继转移至同基因非转基因受体中，然后用特异性抗原刺激，导致供体和内源性抗原特异性细胞以剂量依赖性方式激活和扩增。 当转基因和内源反应具有相同程度时，前体频率等于转移细胞的数量。 使用这种方法，我们估计了 LCMV 的 H-8D(b) 限制性 GP2-33 表位特异性的幼稚 CD41 T 细胞的前体频率为 1 x 2(10) 中的 5。 因此，在含有大约 2-4 x 10(7) 初始 CD8 T 细胞的未感染小鼠中，我们估计有 100-200 个表位特异性细胞。 LCMV 感染后，这些 100-200 个 GP33 特异性初始 CD8 T 细胞在 14 周内分裂超过 1 次，达到总共约 10(7) 个细胞。 这些激活的 GP5 特异性效应 CD33 T 细胞中大约 8% 存活下来，生成由大约 5 x 10(5) 个细胞组成的记忆池。 因此，急性 LCMV 感染导致 D(b)GP1,000 特异性 CD33 T 细胞的前体频率增加超过 8 倍，从未感染小鼠的 2 x 10(2) 初始细胞增加到小鼠中的 5 x 10(5) 记忆细胞。免疫小鼠。


卡奇，SM ，艾哈迈德，R. 记忆 CD8+ T 细胞分化：初始抗原遭遇触发幼稚细胞的发育程序。 (2001) 自然免疫学。 2（5）：415-22。 数字编号：10.1038/87720

+ 扩展摘要 控制记忆 T 细胞分化的规则尚不清楚。 这项研究表明，在抗原刺激后，初始 CD8+ T 细胞会分裂至少七次并分化为效应细胞和记忆细胞。 一旦亲代幼稚 CD8+ T 细胞被激活，这一发育过程就无法中断，子代细胞在没有进一步抗原刺激的情况下继续分裂和分化。 这些数据表明，最初的抗原遭遇触发了一个指导性发育程序，该程序不需要进一步的抗原刺激，并且直到记忆 CD8+ T 细胞形成才停止。


佩雷戈，C.，瓦诺尼，C.，维拉，A.，隆吉，R.， 卡奇，SM 、Fröhli, E.、Hajnal, A.、Kim, SK、Pietrini, G. PDZ 介导的相互作用将上皮 GABA 转运蛋白保留在极化上皮细胞的基底外侧表面上。 (1999) EMBO 杂志。 18（9）：2384-93。 DOI：10.1093/emboj/18.9.2384

+ 扩展摘要 PDZ 靶基序位于许多受体和离子通道的 C 末端，通过与特定的含有 PDZ 的蛋白质结合来介导蛋白质-蛋白质相互作用。 这些相互作用涉及表面蛋白在神经元和上皮细胞的专门膜域上的定位。 然而，这种 PDZ 蛋白依赖性极化定位的分子机制仍不清楚。 本研究首先证明上皮γ-氨基丁酸 (GABA) 转运蛋白 (BGT-1) 含有 PDZ 靶基序，可介导与 Madin-Darby 犬肾 (MDCK) 细胞中的 PDZ 蛋白 LIN-7 的相互作用，然后研究这种相互作用在转运蛋白的基底外侧定位中的作用。 研究发现，虽然删除了PDZ靶基序的转运蛋白仍然靶向基底外侧表面，但它们没有被保留而是内化于内体回收室中。 此外，干扰 BGT 肽决定了天然转运蛋白的细胞内重新定位。 这些数据表明，与 PDZ 蛋白的相互作用通过保留而非靶向机制决定了靶蛋白的极化表面定位。 因此，PDZ 蛋白可能充当一种膜蛋白分选机制，通过识别保留信号（PDZ 靶序列）来防止蛋白质内化。


博格，JP，直，SW， 卡奇，SM , de Taddéo-Borg, M., Kroon, DE, Karnak, D., 特纳, RS, Kim, SK, Margolis, B. 鉴定参与蛋白质靶向的进化保守的异源三聚体蛋白质复合物。 (1998) 生物化学杂志。 273（48）：31633 6。

+ 扩展摘要 在秀丽隐杆线虫中，lin-2、lin-7 和 lin-10 通过基因相互作用控制 Let-23 生长因子受体向体上皮基底外侧表面的运输。 lin-10 基因的人类同源物最近被鉴定为 X11 基因家族的成员。 X11 蛋白含有一个磷酸酪氨酸结合 (PTB) 和两个 PSD-95.Dlg.ZO-1 (PDZ) 结构域以及一个延伸的氨基末端。 我们之前已经证明，X11α（也称为 Mint1）的 PTB 结构域可以以不依赖磷酸酪氨酸的方式与淀粉样前体蛋白（APP）结合，并且可以显着抑制 APP 加工成淀粉样β（Abeta）肽。 在这里，我们报告 X11alpha 直接与 Lin-2 (mLin-2) 的哺乳动物同源物（也称为 CASK）结合。 这种结合是由 mLin-2 的钙调蛋白激酶 II (CKII) 样结构域和 X11alpha 的氨基末端之间的直接相互作用介导的。 此外，我们可以检测 mLin-2 和哺乳动物 Lin-7 (mLin-7) 之间的直接相互作用。 在小鼠大脑中，我们发现了一种包含 mLin-2、mLin-7 和 X11alpha 的异三聚体复合物，这可能对于极化细胞中蛋白质的定位很重要。 该复合物可能在神经元中 APP 的运输和加工中发挥重要作用。


卡奇，SM , 惠特菲尔德, CW, 金, SK LIN-2/LIN-7/LIN-10 复合物介导线虫 EGF 受体 LET-23 在外阴上皮细胞中的基底外侧膜定位。 (1998) 细胞。 94（6）：761 71。

+ 扩展摘要 在线虫中，LET-23 受体酪氨酸激酶位于极化外阴上皮细胞的基底外侧膜。 lin-2、lin-7 和 lin-10 是 LET-23 基底外侧定位所必需的，因为 LET-23 在 lin-2、lin-7 和 lin-10 突变体中错误定位到顶膜。 酵母双杂交、体外结合和体内共免疫沉淀实验表明 LIN-2、LIN-7 和 LIN-10 形成蛋白质复合物。 此外，lin-7 和 let-23 的补偿性突变表现出对顶端错误定位和信号缺陷表型的等位基因特异性抑制。 这些结果提出了 LET-23 受体酪氨酸激酶通过直接结合 LIN-2/LIN-7/LIN-10 复合物进行基底外侧定位的机制。 该复合物内的每个结合相互作用都是保守的，表明该复合物也可能介导哺乳动物的基底外侧定位。


西姆斯克，JS， 卡奇，SM , Harp, SA, Kim, SK 线虫外阴诱导过程中细胞连接蛋白 LIN-23 的 LET-7 受体定位。 (1996) 细胞。 85(2):195-204. DOI: 0.1016/s0092-8674(00)81096-x

+ 扩展摘要 在秀丽隐杆线虫中，锚细胞信号通过激活保守的受体酪氨酸激酶途径诱导 Pn.p 细胞形成外阴。 lin-2 和 lin-7 突变体表现出无外阴表型，与该信号通路有缺陷时观察到的表型相似。 我们发现 LIN-7 是一种细胞连接相关蛋白，可与 LET-23 受体酪氨酸激酶结合。 LET-23 也定位于细胞连接处，并且该定位需要 LIN-2 和 LIN-7。 LET-23 过表达可挽救 lin-2 或 lin-7 无外阴表型，表明增加的受体密度可以补偿错误定位。 这些结果表明，LET-23 受体正确定位到 Pn.p 细胞连接处是信号传导活动所必需的。
  • 小爱德华·马林克罗特基金会奖，2005 年
  • Burroughs Wellcome 基金生物科学职业奖，2003 年
  • Damon Runyon-Walter Winchell 癌症研究奖学金，1999
  • 国家科学基金会博士前奖学金，1993
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