蛋白质结构是指蛋白质分子的空间结构。蛋白质主要由碳、
氢
、
氧
、
氮
等化学元素组成，是一类重要的
生物大分子
，所有蛋白质都是由20种不同
氨基酸
连接形成的
多聚体
，在形成蛋白质后，这些氨基酸又被称为残基。
发现历史
播报
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鲍林
发现了蛋白质的基本结构。
克里克
、沃森在
X射线衍射
资料的基础上，提出了DNA三维结构的模型。获1962年诺贝尔生理或医学奖。50年代后豪普特曼和
卡尔勒
建立了应用X射线分析的以直接法测定晶体结构的纯数学理论，在晶体研究中具有划时代的意义，特别在研究大
分子生物
物质如激素、抗生素、蛋白质及新型药物分子结构方面起了重要作用。他们因此获1985年诺贝尔化学奖。
结构种类
播报
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蛋白质分子是由氨基酸首尾相连缩合而成的共价多肽链，但是天然蛋白质分子并不是走向随机的松散多肽链。每一种天然蛋白质都有自己特有的空间结构或称三维结构，这种三维结构通常被称为蛋白质的
构象
，即蛋白质的结构。
蛋白质的分子结构可划分为四级，以描述其不同的方面：
-
一级结构 ：组成蛋白质多肽链的线性氨基酸序列。
-
三级结构 ：通过多个二级结构元素在三维空间的排列所形成的一个蛋白质分子的三维结构。
一级结构
蛋白质的一级结构（primary structure）就是蛋白质多肽链中
氨基酸残基
的排列顺序（sequence），也是蛋白质最基本的结构。它是由基因上遗传密码的排列顺序所决定的。各种氨基酸按遗传密码的顺序，通过肽键连接起来，成为多肽链，故肽键是蛋白质结构中的主键。
蛋白质的一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构，成百亿的天然蛋白质各有其特殊的生物学活性，决定每一种蛋白质的生物学活性的结构特点，首先在于其肽链的氨基酸序列，由于组成蛋白质的20种氨基酸各具特殊的侧链，侧链基团的理化性质和空间排布各不相同，当它们按照不同的序列关系组合时，就可形成多种多样的空间结构和不同生物学活性的蛋白质分子。
蛋白质分子的多肽链并非呈线形伸展，而是折叠和盘曲构成特有的比较稳定的空间结构。蛋白质的生物学活性和理化性质主要决定于空间结构的完整，因此仅仅测定蛋白质分子的氨基酸组成和它们的排列顺序并不能完全了解蛋白质分子的生物学活性和理化性质。例如
球状蛋白质
（多见于血浆中的白蛋白、球蛋白、血红蛋白和酶等）和纤维状蛋白质（角蛋白、胶原蛋白、肌凝蛋白、
纤维蛋白
等），前者溶于水，后者不溶于水，显而易见，此种性质不能仅用蛋白质的一级结构的
氨基酸排列顺序
来解释。
二级结构
蛋白质的二级结构（secondary structure）是指多肽链中主链原子的局部空间排布即构象，不涉及侧链部分的构象。
1.肽键平面（或称酰胺平面，amide plane）。
Pauling等人对一些简单的肽及氨基酸的酰胺等进行了X线衍射分析，从一个肽键的周围来看，得知：
（1）肽键中的C-N键长0.132nm，比相邻的N-C单键（0.147nm）短，而较一般C=N双键（0.128nm）长，可见，肽键中-C-N-键的性质介于单、双键之间，具有部分双键的性质，因而不能旋转，这就将固定在一个平面之内。
（2） 肽键的C及N周围三个键角之和均为360°，说明都处于一个平面上，也就是说六个原子基本上同处于一个平面，这就是肽键平面。肽链中能够旋转的只有α碳原子所形成的单键，此单键的旋转决定两个肽键平面的位置关系，于是肽键平面成为肽链盘曲折叠的基本单位。
2.蛋白质主链构象的结构单元
1）α－螺旋Pauling等人对α－角蛋白（α－keratin）进行了X线衍射分析，从衍射图中看到有0.5～0.55nm的重复单位，故推测蛋白质分子中有重复性结构，并认为这种重复性结构为α－螺旋（α－helix）.
α－螺旋的结构特点如下：
①多个肽键平面通过α－碳原子旋转，相互之间紧密盘曲成稳固的右手螺旋。
②主链呈螺旋上升，每3.6个氨基酸残基上升一圈，相当于0.54nm，这与X线衍射图符合。
④肽链中氨基酸侧链R，分布在螺旋外侧，其形状、大小及电荷影响α－螺旋的形成。酸性或
碱性氨基酸
集中的区域，由于同电荷相斥，不利于α－螺旋形成；较大的R（如苯丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸）集中的区域，也妨碍α－螺旋形成；脯氨酸因其α－碳原子位于五元环上，不易扭转，加之它是亚氨基酸，不易形成氢键，故不易形成上述α－螺旋；甘氨酸的R基为H，空间占位很小，也会影响该处螺旋的稳定。
2）β－片层结构Astbury等人曾对β－角蛋白进行X线衍射分析，发现具有0.7nm的重复单位。如将毛发α－角蛋白在湿热条件下拉伸，可拉长到原长二倍，这种α－螺旋的X线衍射图可改变为与β－角蛋白类似的衍射图。说明β－角蛋白中的结构和α－螺旋拉长伸展后结构相同。两段以上的这种折叠成锯齿状的肽链，通过氢键相连而平行成片层状的结构称为β－片层（β－pleated sheet）结构或称β－折迭。
β－片层结构特点是：
①是肽链相当伸展的结构，肽链平面之间折叠成锯齿状，相邻肽键平面间呈110°角。氨基酸残基的R侧链伸出在锯齿的上方或下方。
②依靠两条肽链或一条肽链内的两段肽链间的C=O与N-H形成氢键，使构象稳定。
③两段肽链可以是平行的，也可以是反平行的。即前者两条链从“N端”到“C端”是同方向的，后者是反方向的。β－片层结构的形式十分多样，正、反平行能相互交替。
④平行的β－片层结构中，两个残基的间距为0.65nm；反平行的β－片层结构，则间距为0.7nm.
3）β－转角
蛋白质分子中，肽链经常会出现180°的回折，在这种回折角处的构象就是β－转角（β－turn或β－bend）。β－转角中，第一个氨基酸残基的C=O与第四个残基的N-H之间形成氢键，从而使结构稳定。
4）
无规卷曲
没有确定规律性的部分肽链构象，肽链中肽键平面不规则排列，属于松散的无规卷曲（random coil）。
超二级结构
超二级结构（supersecondary structure）是指在多肽链内顺序上相互邻近的二级结构常常在空间折叠中靠近，彼此相互作用，形成规则的二级结构聚集体。发现的超二级结构有三种基本形式：α螺旋组合（αα）；β折叠组合（βββ）和α螺旋β折叠组合（βαβ），其中以βαβ组合最为常见。它们可直接作为三级结构的“建筑块”或结构域的组成单位，是蛋白质构象中二级结构与三级结构之间的一个层次，故称超二级结构。
三级结构
蛋白质的多肽链在各种二级结构的基础上再进一步盘曲或折迭形成具有一定规律的三维空间结构，称为蛋白质的三级结构（tertiary structure）。
蛋白质三级结构
的稳定主要靠次级键，包括氢键、疏水键、盐键以及范德华力（Van der Waals force）等。这些次级键可存在于一级结构序号相隔很远的氨基酸残基的R基团之间，因此蛋白质的三级结构主要指氨基酸残基的侧链间的结合。次级键都是非共价键，易受环境中pH、温度、离子强度等的影响，有变动的可能性。二硫键不属于次级键，但在某些肽链中能使远隔的二个肽段联系在一起，这对于蛋白质三级结构的稳定上起着重要作用。
现也有认为蛋白质的三级结构是指蛋白质分子主链折叠盘曲形成构象的基础上，分子中的各个侧链所形成一定的构象。侧链构象主要是形成微区（或称结构域domain）。对球状蛋白质来说，形成疏水区和亲水区。亲水区多在蛋白质分子表面，由很多亲水侧链组成。疏水区多在分子内部，由疏水侧链集中构成，疏水区常形成一些“洞穴”或“口袋”，某些辅基就镶嵌其中，成为活性部位。
具备三级结构的蛋白质从其外形上看，有的细长（长轴比短轴大10倍以上），属于纤维状蛋白质（fibrous protein），如
丝心蛋白
；有的长短轴相差不多基本上呈球形，属于球状蛋白质（globular protein），如血浆清蛋白、球蛋白、肌红蛋白，球状蛋白的疏水基多聚集在分子的内部，而亲水基则多分布在分子表面，因而球状蛋白质是亲水的，更重要的是，多肽链经过如此盘曲后，可形成某些发挥生物学功能的特定区域，例如酶的活性中心等。
四级结构
具有二条或二条以上独立三级结构的多肽链组成的蛋白质，其多肽链间通过次级键相互组合而形成的空间结构称为蛋白质的四级结构（quarternary structure）。其中，每个具有独立三级结构的多肽链单位称为亚基（subunit）。四级结构实际上是指亚基的立体排布、相互作用及接触部位的布局。亚基之间不含共价键，亚基间次级键的结合比二、三级结构疏松，因此在一定的条件下，四级结构的蛋白质可分离为其组成的亚基，而亚基本身构象仍可不变。
一种蛋白质中，亚基结构可以相同，也可不同。如烟草斑纹病毒的外壳蛋白是由2200个相同的亚基形成的多聚体；正常人血红蛋白A是两个α亚基与两个β亚基形成的四聚体；天冬氨酸氨甲酰基转移酶由六个调节亚基与六个催化亚基组成。有人将具有全套不同亚基的最小单位称为原聚体（protomer），如一个催化亚基与一个调节亚基结合成天冬氨酸氨甲酰基转移酶的原聚体。
某些蛋白质分子可进一步聚合成聚合体（polymer）。聚合体中的重复单位称为单体（monomer），聚合体可按其中所含单体的数量不同而分为二聚体、三聚体……寡聚体（oligomer）和多聚体（polymer）而存在，如胰岛素（insulin）在体内可形成二聚体及六聚体。
[1-2]
作用
播报
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1.构成生物体内基本物质，为生长及维持生命所必需；
应用
播报
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在结构基因组学中的应用
已经测定了
酿酒酵母
（Saccharomyces cereuisiae）、
线虫
（Caenorhabditis elegans）、
果蝇
（Drosophilamelanogaster）、
拟南芥
（Arabidopsis thaliana）等模式生物的基因组序列.。特别值得一提的是，随着人类基因310
福建农林大学学报
（自然科学版） 第35卷组计划（Human Genome Program）的完成，接下来的重点就转移到研究这些基因组里的所有基因的结构和功能。因此，
结构基因组学
受到了世界各国的高度重视，美国、日本、欧洲纷纷建立了结构基因组学的研究机构。结构基因组学就是以大规模、高通量测定这些基因的表达产物蛋白质分子的结构为研究目标，以高通量基因克隆技术、蛋白质表达及其纯化、蛋白质结晶、蛋白质结构测定为主要研究内容的基因组学分支。
蛋白质结构测定比基因组测定难度大得多，按照常规的实验步骤，从基因序列到相应的蛋白质结构测定之间还要经过
基因表达
、蛋白质的提取和纯化、结晶、
X射线
衍射分析等步骤。由于蛋白质结构和性质的多样性，这些步骤大多没有固定的规律可循，因而，这种作坊式的需要高超技巧和丰富经验的研究方法难以适应测定
生物蛋白
质组中所有蛋白质的要求，因此，需要建立理论分析方法来解决这些问题。以预测技术水平，预测结果的精确度不如
X射线衍射分析
和
NMR
等实验手段，但
蛋白质结构预测
是大规模、低成本和快速获得三维结构的有效途径，例如当目标蛋白质和模板蛋白质的序列相似性超过 30% 时，以结构预测方法建立的蛋白质三维结构模型就可以用于一般性的功能分析。因而，蛋白质预测技术在
结构基因组学
中得到了广泛的应用。
在药物设计中的应用
从基因组数据到新药物的过程分为2个部分：一是选择目标蛋白，二是选择合适的药物，药物分子必需与目标蛋白质分子紧密结合、容易合成且没有毒副作用。传统的药物设计通过筛选大量的天然化合物、已知的底物或配基的类似物（anaIogs）以及生物化学研究来确定前导物（Iead compounds），较少依赖目标蛋白质的三维结构，因而研发周期长、费用巨大，并且带有或多或少的盲目性。随着蛋白质结构数据的增长和结构预测技术的发展，目标蛋白质分子三维结构的信息对于上述 2 个过程发挥着越来越大的作用，计算机辅助的药物设计（computer-aided d
rug design）可以缩短研发周期和降低成本。
在蛋白质设计中的应用
蛋白质设计
的目标是通过计算机辅助的算法以生成符合目标蛋白质三维结构的氨基酸序列，经过漫长的进化，自然界已经筛选出了数量众多的蛋白质，但天然蛋白质只有在自然条件下才发挥最佳功能，这使得人们利用这些蛋白质受到了限制，因此需要对蛋白质进行改造使其能适应特定条件发挥特定的功能。蛋白质分子的设计分为3类：小改、中改和大改。
[3]
组成
播报
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化学组成
（3）衍生蛋白质：用化学或酶学方法得到的化合物
分子组成
基本单位：氨基酸 有不同的AAs通过肽键相互连接而成
蛋白质→眎→胨→多肽→二肽→多肽→氨基酸
元素组成
由碳，氢，氧，氮，硫，磷，碘，铁，锌等元素组成。
功能分类
（3）食品蛋白质：凡可供食用，易消化，无毒和可供人类利用的蛋白质
肽键
播报
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两个氨基酸可以通过
缩合反应
结合在一起，并在两个氨基酸之间形成
肽键
。而不断地重复这一反应就可以形成一条很长的残基链（即多肽链）。这一反应是由
核糖体
在翻译进程中所催化的。肽键虽然是
单键
，但具有部分的
双键
性质（由C=O双键中的π电子云与N原子上的
未共用电子对
发生
共振
导致），因此C-N键（即肽键）不能旋转，从而连接在肽键两端的基团处于一个平面上，这一平面就被称为
肽平面
。而对应的肽
二面角
φ（肽平面绕N-C
α
键的旋转角）和ψ（肽平面绕C
α
-C
1
键的旋转角）有一定的取值范围；一旦所有残基的二面角确定下来，蛋白质的主链构象也就随之确定。根据每个残基的φ和ψ来做图，就可以得到
拉氏图
，由于形成同一类二级结构的残基的二面角的值都限定在一定范围内，因此在拉氏图上就可以大致分辨残基参与形成哪一类二级结构。下表列出了肽键与对应类型单键以及
氢键
键长
的比较。
|
肽键
|
平均长度
|
单键
|
平均长度
|
氢键
|
平均长度（±30）
|
|
Cα - C
|
153
pm
|
C - C
|
154 pm
|
O-H --- O-H
|
280 pm
|
|
C - N
|
133 pm
|
C - N
|
148 pm
|
N-H --- O=C
|
290 pm
|
|
N - Ca
|
146 pm
|
C - O
|
143 pm
|
O-H --- O=C
|
280 pm
|
侧链构象
播报
编辑
残基侧链上的原子根据希腊字母表的顺序（α、β、γ、δ、ε等）来命名，如C
α
指的是对应残基上最接近
羰基
的碳原子，而C
β
则是次接近的。C
α
通常被认为是主链骨架的组成原子。这些原子之间的键对应的二面角则相应以χ1、χ2、χ3等来命名，如赖氨酸侧链上第一、二个碳原子（即C
α
和C
β
）之间共价键的二面角为χ1。侧链可以有多种不同的构象，每一种类型的残基都有几种比较稳定的侧链构象。
类型
播报
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许多蛋白质都可以被分为多个结构组成单元，
结构域
就是这样一个组成单元。结构域一般可以自稳定，且常常独立进行
折叠
，而不需要蛋白质其他部分的参与；很多结构域都有自己独特的生物学功能。很多结构域并不是一个
基因
或
基因家族
对应蛋白质的独特结构单元，而往往是许多类蛋白质的共同结构单元。结构域常常是以其生物学功能来命名，如“钙离子结合结构域”；或以几类最初发现此结构域的蛋白名称衍生而来，如
PDZ结构域
（最初发现于PSD95、DlgA和ZO-1这三个蛋白质）。由于结构域自身可以稳定存在，因此可以将不同来源的结构域通过
遗传工程
人为地结合在一起，形成杂合蛋白质。
结构花样（structural motif）同样是一种结构组成单元，它是由几个二级结构的特定组合（如
螺旋-转角-螺旋
）所组成；这些组合又被称为
超二级结构
。结构花样往往还包含有长度不同的loop区。
折叠类型则指的是整体的结构排列类型，如
螺旋束
和
β桶
。
尽管真核生物体可以表达数万种不同的蛋白质，但对应的结构域、结构花样与折叠类型的数量却少得多。一种合理的解释是，这是进化的结果；因为基因或基因的一部分可以在
基因组
内被加倍或移动。也就是说，通过
基因重组
，一个结构域可以从相应蛋白质A移动到本不具有此结构域的蛋白质B上，而其发生的进化驱动力可能是由于该结构域对应的生物学功能趋向于被蛋白质B所利用。
蛋白质折叠
播报
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蛋白质折叠前后
结构分类
播报
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对蛋白质结构进行分类的方法有多种，有多个结构数据库（包括
SCOP
、
CATH
和
FSSP
）分别采用不同的方法进行结构分类。存放蛋白质结构的PDB数据库中就引用了SCOP的分类。对于大多数已分类的蛋白质结构来说，SCOP、CATH和FSSP的分类是相同的，但在一些结构中还有所区别。
结构测定
播报
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专门存储蛋白质和核酸分子结构的
蛋白质数据库
中，接近90%的蛋白质结构是用
X射线晶体学
的方法测定的。X射线晶体学可以通过测定蛋白质分子在晶体中电子密度的空间分布，在一定分辨率下解析蛋白质中所有原子的三维坐标。大约9%的已知蛋白结构是通过
核磁共振
技术来测定的。该技术还可用于测定蛋白质的二级结构。除了核磁共振以外，还有一些生物化学技术被用于测定二级结构，包括
圆二色谱
。
冷冻电子显微技术
是近年来兴起的一种获得低分辨率（低于5
埃
）蛋白质结构的方法，该方法最大的优点是适用于大型蛋白质复合物（如病毒外壳、
核糖体
和类淀粉蛋白纤维）的结构测定；并且在一些情况下也可获得较高分辨率的结构，如具有高对称性的病毒外壳和
膜蛋白
二维晶体。
[4-5]
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结构中可能出现的问题
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>4.0
|
单个原子坐标无意义
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3.0 - 4.0
|
整体折叠可能是正确的，但很可能有错误存在。很多侧链摆放位置不正确。
|
|
2.5 - 3.0
|
整体折叠基本是正确的，除了位于结构表面的一些环状结构可能没有正确建模。长侧链的极性残基（Lys、Glu、Gln等）和小侧链残基（Ser、Val、Thr等）的侧链摆放位置有可能不正确。
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2.0 - 2.5
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与2.5 - 3.0类似，只是出现错误的情况更少。可以明显观察到水分子和小配基。
|
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1.5 - 2.0
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侧链摆放位置基本无误，甚至一些小的错误也可以被检测到。整体折叠，包括位于结构表面的环状结构，基本不可能出现错误。
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0.5 - 1.5
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在这一分辨率下，一般不会有结构错误。侧链异构体库和立体几何研究都是利用这一分辨率范围内的结构来进行的。
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结构预测
播报
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测定蛋白质序列比测定蛋白质结构容易得多，而蛋白质结构可以给出比序列多得多的关于其功能机制的信息。因此，许多方法被用于从序列预测结构。
研究进展
播报
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2022年7月28日，据《卫报》报道，谷歌旗下人工智能公司DeepMind进一步破解了几乎所有已知的蛋白质结构，其AlphaFold算法构建的数据库中如今包含了超过2亿种已知蛋白质结构，为开发新药物或新技术来应对饥荒或污染等全球性挑战铺平了道路。
[7]
