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此作用是為了應付壓力如飢餓或入侵的微生物,細胞以有次序的降解作用和再循環利用的方式,分解自身不必要或功能異常的結構組件,如內質網(endoplasmic reticulum)、線粒體(mitochondria)、細胞核(nucleus)和核醣體(ribosomes)等,而且這過程能夠裂解大量的胞器,讓細胞獲得足夠的養分,以度過壓力的傷害。
自噬作用更是重要的蛋白質降解途徑,其機制是不同於泛素蛋白酶體系統(Ubiquitin Proteasome System,UPS;此課題相關的研究獲頒2004年諾貝爾化學獎)。UPS是許多細胞的生理過程中所必需的,包括細胞週期、基因表達調控和細胞對氧化壓力反應;其主要的功能是把不需要或損傷的蛋白質,經由蛋白水解破壞肽鍵的化學反應降解,降解過程產生大約七到八個氨基酸長度的肽,再進一步降解成較短的氨基酸序列,並用於合成新的蛋白質;用此機制以達成調節特定蛋白質濃度,與移除折疊錯誤蛋白質的功能。
首次是在1962年由Keith R. Porter和Thomas Ashford觀察到的。1963年研究人員研究認知隔離細胞質成為溶酶體(lysosome)的連續三個階段,發現該過程不限於生理損傷情況下,作為細胞材料的再利用,也在細胞分化期間作為處置細胞器的方法,這是第一次建立溶酶體當成細胞內自噬位點的事實。而「自噬」的名稱就是由比利時的Christian de Duve在1963年創造的。
1990年代研究人員由酵母中自噬相關基因的鑑定,找出自噬的機制;Yoshinori Ohsumi和Michael Thumm研究飢餓誘導的非選擇性自噬;Daniel J Klionsky發現了細胞質到真菌細胞質到液泡的靶向選擇性自噬,發現路徑的基因,並統一使用ATG來命名自噬基因,日本的Yoshinori Ohsumi博士因對自噬研究的貢獻,於2016年被授予諾貝爾生理醫學獎。
自噬在人類健康和疾病研究領域快速的增長,ATG基因的知識提供了更方便的工具來了解自噬的功能。已知自噬參與許多生理與致病機轉,被認為是細胞損傷和衰老累積的主要原因之一,包括免疫防禦功能、神經變性、腫瘤癌症形成、代謝性疾病及心血管疾病等專門醫學領域,近年的研究與應用都有長足的進展。
(1)巨大細胞自噬(macroautophagy)是主要的途徑,在破壞的細胞器周圍,蛋白質和脂質形成彎月形的雙膜,然後包圍成囊泡狀的自噬體(autophagosome),與其餘部分的細胞質成分分離,這過程需要如類似泛素的LC3蛋白,與自噬體表面上的脂質磷脂酰乙醇胺(PE)結合,這脂質化的LC3-PE複合物有助於自噬體的閉合。由自噬體攜載被清理的受損細胞器或未使用的蛋白質,通過細胞質,進入與溶酶體(lysosome)融合成自噬溶小體(autolysosome),這過程需要包括SNAREs與UVRAG等多種蛋白參與;自噬體的內容物由溶酶體內提供的水解酶降解,然後降解完成的小分子物質如胺基酸,通過滲透酶(permease)的作用,由囊泡被釋放出來,可以回收再利用。
(2)微小細胞自噬(microautophagy)則是細胞質物質,經由溶酶體膜或內吞膜體(endosome)的折疊內陷或細胞突起,直接被吞噬進入,再由溶酶體蛋白酶降解而發生。
(3)輔助蛋白或分子伴侶媒介的細胞自噬(Chaperone-mediated autophagy, or CMA)是複雜,且不同於巨大與微小細胞自噬。CMA是經由熱休克蛋白70 (heat shock protein of 70 kDa,hsc70)組裝的複合物所產生的特異性途徑;此路徑選擇性的識別且幫助細胞內,含類似KFERQ五肽基序構造的個別蛋白質物質,穿過溶酶體屏障。經由包含hsc70的辨識,而結合形成CMA-伴侶複合物,進行蛋白質構形解折疊,且移動到溶酶體膜結合蛋白,並在溶酶體hsc70分子伴侶的協助下,以依賴LAMP2A蛋白的方式,轉位跨過溶酶體膜至溶酶體內,再由溶酶體內腔的蛋白酶分解。
自噬作用是由自噬相關基因Atg執行,簡化的描述其啟動機制,是可以由調控蛋白激酶(protein kinase) mTOR與AMPK的活性來調節,經由活化的ULK與含括Beclin-1等蛋白的複合體,誘發自噬並參與形成自噬體,開始活化如上述的下游自噬成份。

營養缺乏會誘導高度的自噬
自噬是因應壓力時產生能量(ATP)的重要機制,也可以調整蛋白質和胞器的質量。在飢餓狀態時,細胞可通過自噬作用分解,維持細胞能量水平穩定。在酵母菌中,自噬作用將不需要的蛋白質降解,產生的氨基酸再循環,用於合成存活不可或缺的蛋白質。在高等真核生物中,當細胞接受到缺乏營養、氧氣等訊息,引發的自噬作用是適應性的反應,可以促進細胞的存活。處於極端的飢餓狀態時,脂肪細胞的成分會開始分解,以提供貯存的能量給予身體利用,維持必要的功能,促進細胞的存活;最終肌肉細胞都會進行自噬作用,以維持身體的代謝功能。在正常和壓力環境下,自噬可以動員不同的細胞能量儲存,如碳水化合物,脂質和鐵蛋白,以提供代謝所需。
在非壓力狀態下,持續進行的自噬,對於細胞內蛋白質的轉換和維持細胞穩定平衡至關重要;而這個功能是自噬與另一個關鍵的蛋白質降解途徑UPS,共同維持的。自噬的蛋白質降解作用,在飢餓細胞中可維持氨基酸的供應和蛋白質的生物合成。

自噬對於神經和肌肉的保護是特別重要的
因為自噬的控制機轉可以去除細胞內聚集的蛋白質,這避免功能異常蛋白質的毒性作用;事實上,當神經元細胞或心肌喪失自噬功能,形成泛素標記的蛋白(ubiquitinated proteins)和包涵體(inclusion bodies)的累積,這是不能經過細胞分裂稀釋的,會導致神經變性和心臟肥大。
自噬作用會隨著年齡的增加而降低,骨關節炎的危險也隨著年齡增加。人和實驗老鼠關節軟骨的研究顯示,參與自噬的蛋白質隨年齡減少。自噬在正常軟骨中不斷被活化,是具有軟骨保護作用的;但自噬隨年齡而受損,可以造成軟骨細胞死亡和關節結構損傷。

自噬作用是身體免疫力(immunity)的基本細胞生物路徑之一
它可以進行直接降解入侵微生物的作用,也調控多細胞生物其他不同方面的核心免疫作用。包括
(1)白血球細胞的自噬作用,捕捉感染性微生物的自噬降解,其機制為SLR模式識別受體(PRR)的抗微生物作用器,捕獲大分子標的如毒素蛋白質聚合體,通過依賴ATG因子消除入侵的細胞內微生物。
(2)哺乳動物細胞的抗微生物自噬與其他先天免疫(innate immunity)和適應性免疫(adaptive immunity)調節系統有良好整合,其作用受到調節先天和適應免疫的細胞因子和受體的調節,譬如NADPH氧化酶和活性氧(ROS)在沙門氏菌吞噬作用,會同時激活自噬和ROS的殺菌機制。
(3)另一方面,自噬作用控制炎症反應是通過調節先天免疫訊息傳導的作用達成,主要經由去除內源性發炎體(inflammasome)的誘發劑及影響細胞介質的分泌,如減低RLR與干擾素(interferon,IFN)的訊息,抑制第一型白介素(inrerleukin-1α,IL-1α)活化。
(4)自噬也參與適應性免疫的過程,包括抗原呈獻,T細胞平衡,及Th17細胞的炎症反應。
保持細胞胞器的功能,預防胞內毒性廢物的累積,並維持代謝狀態;自噬也可以通過促進血管生成,供應營養物質和調節炎症反應以調節腫瘤維生環境。
腫瘤細胞利用自噬機制,為他們克服營養限制條件和促進腫瘤生長提供了途徑。
因此在大部分的情況下,自噬是促進腫瘤細胞發生、增生與惡性化的,其機制包括自噬會抑制p53腫瘤抑制蛋白的誘導與維持線粒體代謝功能。一般說來,進行抑制腫瘤細胞的自噬作用,是作為抗癌治療的有利策略。
但更進一步的問題和疑慮是,自噬可能會抑制氧化壓力(oxidative stress)、發炎反應、p62累積和基因組不穩定性,可能也會增加癌細胞的基因突變,使得癌症更加惡化。此外因為自噬對於正常組織是重要的功能,主要限制是如何能夠選擇性的抑制腫瘤細胞的自噬作用,並避免對正常組織造成傷害。針對自噬機轉,目前還不清楚能選擇哪些有效且有利的標定成份及機制,來治療腫瘤細胞或對哪些亞族群的癌症患者是有效的。

神經變性疾病的細胞變異特徵,是在不同的疾病可見到不同的蛋白質
甚至有特異性突變蛋白質的異常聚集,從而產生毒性;如帕金森氏病(Parkinson’s disease)的α-突觸核蛋白(α-synuclein)突變,或亨廷頓舞蹈病(Huntington's Huntington)累積含擴增多聚谷氨酰胺(polyglutamine)的亨廷頓蛋白(huntingtin),這些退化性疾病是在不同的神經細胞內的隔間中,聚集不同階段錯誤折疊的蛋白質,可能通過多種途徑引起病理變化。這些疾病與阿滋海默症(Alzheimer's disease)等退化性疾病的成因類似,都是自噬作用失去清除的功能,導致細胞內代謝物堆積,細胞正常的功能因而損壞。最近以小鼠動物模式的研究,以兩個種類調節自噬機制的藥物,分別作用於抑製mTOR或經由與mTOR無關的路徑,做為這些神經退化疾病的潛在治療策略,值得更進一步深入探討。
自噬不僅僅具有細胞內代謝廢物清除的功用,更是維護組織的正常運作,修復和適應所必需的;之前研究顯示,疾病中的自噬作用,既作為病理破壞機制,又可能作為治療人類疾病的標的
雖然自噬缺陷的途徑與多種疾病相關,但現在仍處於開發自噬調節劑藥物的早期階段,經由新式實驗技術的發展,近期已經能夠識別一些小分子調節劑具有某些自噬機制的特異性,作用於如mTORC1、IMPase、class I PI3K、AKT、AMPK等訊息傳導分子;期望更具針對性的自噬誘導劑或抑製劑的開發,能夠成為人類疾病的新型自噬機制治療藥物。
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