Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data

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Introduction

神经退行性紊乱的已被广泛研究，本地化和量化异常的的大脑代谢作为以及作为非-推理的的那项研究区域相互作用 ^】17的方法的的的使用技术。（，如本金成分分析 ^{（PCA）1,2,4,18} 和独立分量分析 ^{（ICA）19,20，} 如以及作为监督的的技术（，如偏至少的广场 ^（PLS）21 和序数的发展趋势规范的））的以数据-驱动的的的的多变量的分析战略变元分析（ORT / ^CVA）22 不只可以揭示的特征的的的图案或的相互关联的活动的“网络”。的多变量的的的程序，尤其是缩放后的的子配置文件模型（SSM）的的基础知识 ^1,2,4-6,18 先前已经描述在朱庇特的 ^3中。这家基于PCA-的做法被最初开发它来审查异常的功能性的协方差大脑区域之间的的关系，在的脑的血流量和新陈代谢ACQ的的稳定-状态的单一的的磁碟区影像中uired在静息状态的（如PET和SPECT），表现出高的的信号-，以-噪声的特性的网站的详细的方式，。疾病-特定的的的的SSM图案是反映了整体的的差异在的区域的地形中在予正常的科目 ^7,16 相比，，并可以反映一个单一的网络过程或的同化的几个复杂的的异常的功能 ^23的患者中的成像生物标志物，。代谢的协方差图案大脑网络被相关联的与，可以区分正常的组和疾病的组之间的的，，，并提供（与临床的疾病的严重程度的评级吻合）的基于网络-的措施，，的的表达式的值（学科的分数）。通常情况下，这样的模式的科目比分为会增加与疾病进展，，，，并可能甚至可以被表达的在症状，发病时间之前 ^14,24。事实上，疾病关连的的的网络的生物标志物已被被其特征在于为神经退行性疾病的（，如帕金森氏病的 ^10条（PD）的），亨廷顿舞蹈症（Huntington的病 ^25（“ 房署”），并阿耳茨海默氏的疾病的 ^8）的 “燮”>“（AD）的。更重要的是，与疾病-相关的的的代谢拓朴图已经也被确定为非典型的帕金森病的的运动障碍性疾病，，如多个系统萎缩（，MSA）和渐进式的性核上性上性麻痹（PSP）的。这些模式已被用来在演唱会为个人的鉴别诊断中具有临床上相似的“，看看-的一致好评”的证候 ^12,13,26。

在此相反，典型的功能磁共振成像以体素的-基础的的的单变量的方法评估在孤立的的大脑集群在患者和对照组之间的的差异的重要意义。更多最近的是，的方法已被开发来衡量功能性的之间的连通性各种不同的定义的的大脑区域 ^{27日至29日} 。功能连通性了这个定义评论的被受限制，以〔人〕遭受和地区的，特定的的的相互作用和偏离从原来的的SSM /主成分分析的概念，是指，以的的内在的空间上分布的的的大脑网络区域 ^1,2,23,30 的横截面的互联互通。要他们的的的优势，MRI检查平台一个重新很容易地安装，广泛可用的，非侵入性和通常会需要更短的的的传统的放射性示踪剂（如PET或SPECT）导致在一个在最近的文献的描述的潜在的的方法的热潮中的的成像方式的扫描的时间比。然而，由此产生的的依赖于时间-的的fMRI的信号提供了局部神经的活性 ^31,32的的间接措施的。的一般复杂的的分析受雇于的算法已被由的大型的大小（的的数据集），的生理的的噪声fMRI信号中固有的的，如以及作为的高的的的的可变性在的大脑活动中，之间存在着科目和地区的 ^19,23的限制。虽然有趣的的了解关于中的大脑组织可以的详细资讯，请参阅被方面的推断从功能磁共振成像的“网络”的属性，他们还没有一直足够的稳定，以被用来作为可靠的疾病的的生物标志物。此外，本因此而产生之的的网络拓朴图是不一定是相等于到使用已建立的的功能成像（例如作为SSM范围/ PCA）的方法的那些已识别的。对于THë键的大部分的的一部分，严谨的的跨-验证的的由此产生的的fMRI拓朴图的一直缺乏与在从单一的情况下，的的的前瞻性的扫描数据中的的派生图案的成功的向前的应用程序的的几个例子。

的PCA协方差分析的一个优点就在于在其能力，以找出的最显着的的的的数据变异来源在的第一个的的的少数几个主组件，，，但它是无效的，如果的突出的特征向量代表，而比实际的的的的内在的的网络响应的的的随机噪声因素的。通过选择只有成为第一个的几年的的特征向量，并。限制，以那些，显示在耐心相对于正常的的控制分数线的中的显着的的差异的的的中，我们大大降低其他的噪声元素的的影响力。然而，对于的基本的此处描述的方法中，这些措施的，可能会无法是足够的，以产生在一个典型的的功能性磁振造影中资料集与在下面的描述的的方式的的例外状况的稳健性估计量。

因此，，因为的的的区域的克的稳定的直接的的恋爱关系lucose的的代谢和突触神经的的活性 ^33，这种方法已已应用于的休息时间状态FDG PET显像的数据的分析主要是为了。然而，给定的，脑血流量（CBF）是紧密耦合，以代谢在的静息状态下 ^{10,11,34，SPECT [35,36]} 和更最近的动脉自旋贴标（海拨）MRI灌注成像方法 ^37,38中的活性，已被用来，以评估在个别情况下的异常的的代谢活性。也就是说说，与静息状态下的fMRI（rsfMRI）的可靠的的空间的协方差图案的推导是如前面所指出的不直截了当的 ^31,32。即便如此的是，初步从PD患者和对照组受试者的的的rsfMRI数据的之基于SSM /对主成分分析（PCA）曾透露的一些之间的的地形的同源性与疾病-相关的的图案确定了，使用的两个方式，的BOLD功能磁共振成像 ^39,40的 PET和调幅的低-频率的波动的影响（ALFF）的振幅。最后，我们还注意到，这种做法已成功地应用于在基于体素的的形态中以及两者混合的起始点，（VBM）的结构性的MRI数据 ^41,42，揭示了与与年龄-相关的的的的的体积损失和在在的相同的科目 ^43中的 VBM的和ASL的图案的进一步的比较的中相关联的的鲜明的的空间的协方差图案。 SSM / PCA的空间使用不同的的分析的方法和成像平台的的的的协方差拓朴图和类似的确定的大脑网络的的之间的关系是正在进行的调查的一个话题。

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Protocol

1。数据的收集和预处理

该SSM / PCA的方法可以被应用于来自的各种来源和方式的获得的，以单一的的磁碟区影像的。具体而言，对于上的-现场的PET显像对的新陈代谢中，准备一个合适的的的放射性核素的示踪剂例如为 ^[18 F]-氟脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖（FDG），，和管理，以每一个病人。的患者通常是在休息扫描的与眼睛睁得大大，在至少12小时一个快速的的后，，关的药物。
扫描个人或一组的评估的每个主题为。如需“格局的推导”中，扫描对性别问题-和年龄-匹配的的的患者和对照组的的的一个相等数量的。
中传输一些数据，到一台工作站，，，，并将其转换在你的的平台上以供分析为适当的格式。我们的Windows PC为基础的：MATLAB的分析软件（scanvp，ssm_pca， www.feinsteinneuroscience.org ）的需要ANALYZE或 nifti 格式的的图像（梅奥诊所的，罗切斯特，MN的）。它提供了了一个转换例程的Ţ：Ø变换GE垫款（密尔沃基，WI的，USA）扫描仪和其他的格式的的图像，以ANALYZE的格式。
每个主题的形象正常化到一个共同的的脑立体定位的空间（ 例如： 蒙特利尔神经学研究所[MNI的]），使用的一个标准的的（，如的统计的参数化映射（SPM））的的神经影像学检查软件程序包（ http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm中），所以，，有是一个one-to -酮的的对应的子民与子民之间的体素值（ 图2）。 美纹纸，以限制分析，以的的灰质领域（ 图3） 和日志转型顷中描述的接下来的步骤中。

2。执行多变量的SSM / PCA的

进行多变量的基于SSM / PCA（ 图4） 的操作可以执行由外部软件。的步骤下文分项列示反映执行的的程序为在大多数的一部分下会自动由我们的在-的房子例程（ 图5）（ 扫描 VP / ssmpca， www.feinsteinneuroscience.org 也显示有空房的作为一个SPM工具箱 ssm_pca）。

使用一个可用的的0/1的图片此的的面膜数据以消除不必要的的领域的的体素的空间（，如脑白质及白质脑室的）。使用该ssmpca例程，用户将被给定的一个选项，以中选择的默认情况下或其他的外部掩码（ 图3），， 或，以不得不的程式自动地建立一个面具，通过去除较低比一个选定的固定的的的每个主题的数据的最大中的百分之的值。然后，个别的主题口罩都相乘，以确定一个复合的面具。在的掩模之内的的领域定义了常见的一种非-零体元空间，用于分析。
三维上的汇率换算每个检者的屏蔽的图像，体素数据，以一个连续的的的行向量，通过追加从连续的的平面的的表顺序扫描，线（ 图4a）。 形成一组数据矩阵 （D）， 以便，每个主题的数据对应到一个特定的R嗷嗷：的基体中。每个Column，然后选择代表一个特定的的的跨科目的体素的。理想的情况下，对于生物标志物的的推导中时，矩阵将被组成的一个的正常的控制的主题的的数据和疾病的的主题数据的的的行的相等数目的。
变换每个的数据条目，以对数的形式。
中心的数据通过中减去的每一行平均水平或主题的的矩阵的意思是从的行元素中的。的所有为中心的的行的的平均代表的特性基是什么意思日志映像的映像被称为一组均值设定档（ 的GMP，图4a）。 中减去的的级的GMP的元素从相应的的矩阵column元素的顷的的列装置，，装置。的双重的为中心的矩阵的每一行都代表一个 '残余的'的的 形象被称为一个主题的残余设定档（SRP），，其代表从双方的主体 s 及体素的 V族装置（ 图4b）的 偏差的元素。
SRP _SV = LOGD _SV -的意思 _{S -} GMP _v
构建各方，不对译文的准确性，ECT-受试者由-协方差矩阵 C的的复合的双通过计算的非-每个主题的线对 i 的归一化之间的协方差时的数据中心化的矩阵中，J 的 SRP 矩阵的行的作为一个产品的超过所有的体素 v 总结出的相应的的体素的元素进行评估（ 图4b） 。
_{ÇIJ =ΣV（SRP IV} 所述SRP _JV）
套用PCA到的主题-由-须受到的的协方差矩阵 C。该的结果将是与相关联的的本征值的的主题的得分的特征向量了一套。赋权的每个向量，通过乘以由的平方的根目录中公司相应的的的本征值。上表示的得分特征向量的提取的一组被由所得到的矩阵 S的列[^]在 图4c的中 。
统为可以在矩阵的特征值的相同的一组的体素的的特征向量通过以下来确定上施加PCA +，以柱中用柱的协方差矩阵，或由这种替代计算上减要求苛刻的的的程序，URE描绘在（ 图4c）。 左路乘以的先前的由来的的的由的转置 建议零售价 矩阵的的得分矢量矩阵的情况，，以派生在按降序请订购矩阵的特征值（ 图4c，图6，图7a） 时的体素的的柄的特征向量一个数组 P 于。
，P = ^SRPŢX S
每一个的列向量代表的一个本金组成部分（PC）的的图像图案的SSM /主成分分析（PCA）的归因于一个的总方差的百分之占为（VAF）对应到的相对的它的的本征值大小的。

3。图案生物标志物的推导

检查的的查询结果。如前述的的分析，以确定具有高VAF的值的相关联的的的的个人电脑型态，顷。我们的的例程以内，体素的模式向量是的Z-转化的，以便，他们的的价值观代表正面和负面的的标准的从他们的平均值的偏差。然后，他们正在重塑了成图像格式的，在显示之前（ 图7a）。
对应到每一台PC模式的的的分数被显示为棒图和散点图（ 图7） 的中。一个可选的的ROC情节可以被生成的（ 图7d）。 若要识别的一种疾病-特定的的图案中，注意到反映的相应的的两样本t-测试和AUC的值的由的p-部分的的值的患者和对照组的科目之间的恩怨的分化程度。限制本分析，以那些与一个高的的VAF和为一些固定的的截止的值（ 例如：， 对<0.05和VAF> 5％）的高的的分化相关联的的个人电脑。通常情况下，只有一个或两个台个人电脑满足该标准，的，，用于PET的的数据。
有是VARI适用于PC的选择是可以考虑的 ^44的 OU的其他的的方式。在那里本征值开始退化时，的流石滩的情节的序贯的特征值（ 图6） 可能会给予一个尖锐的的的表示的的截止值由一个弯位在的曲线中，并一个尖锐的的减少在的曲线的斜率中的。另一种的做法是，以包括所有，占为顶级的的方差的的50％的的的个人电脑。一条被广泛接受的的程序是要计算的阿凯克的信息准则 ^{（AIC）45，} 以确定的个人电脑的哪个组合定义该机型配备的最低的AIC值，，可以区分患者和对照组之间的的。
所选择的的PC（s）可以是的矢量归一化的，并呈线性相结合，以产生一个单一的的与疾病-相关的的图案。我们的软件可选地使用的MATLAB函数 glmfit，，， 以确定通过基于上的后勤事项或其他的应用到学科的分数的回归模型的出来的系数。虽然的病人组和对照组的的分化通常提高了与在去的考虑的额外的PC设备rivation组，将得到的的的型态顷一个复合的的的表示形式，，表示形式，可能会无法的通讯到一个单一的的的物理网络或者“可能会纳入离群值的偏差（ 图7a 和 图7c的的 ）。
进一步的验证是必需的可靠性和的前瞻性重要的意义。可以执行Bootstrap的重采样的，如下面所讨论 ^8，以确定的最可靠的的的的体素在的原来的的的的推导与的至少为标准的在的重复的花纹的推导中的偏差相关联的的数据集，之内。正向，验证被执行，以测试为的敏感性和特异性的独立的群体的歧视，通过派生使用的单一的-学科的的得分的评价方法（ 图4d） 在接下来的分部该协议的描述的的患者和对照组的的准群体的的比分为。

4。单-学科的的的前瞻性分数评价使用一个预定的的生物标志物的

一旦一个显着性的的SSM-GIS生物标志物的格局已被确定，一个的得分为及其在一项前瞻性主题的中的的表达可以进行评估从那个从个人的扫描，并使用一个简单的的计算的内部中断向量的商品被检者的建议零售价，矢量和所述地理信息系统图案矢量（ 图4d次，图7d） 时中。
SCORE =（乐谱）SRPS•病毒码
先前操作的是自动化的由我们的的的TPR例行程序中。然而，为了独立地派生的主题的的 SRPS 矢量使用相关联的的内在的的GIS掩码上的日志变换后的数据，，并减去双方的的的主题的均值和在步骤2.4中，的相应的体素的值的的prederived的参考组 的GMP 作为。这确保了的得分情况可使用相比，到所预定的的的的参考值范围。一个新的组的遇分数核给可以被同样地进行评价作为一组的准的单一的主题破门得分。对于一个不同的的参考群组与参数设定的一一起使用 ，GMP， 而模式是不变，可以重新校准。

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Representative Results

一个简单的的应用程序的多变量的SSM /主成分分析（PCA），，以推导出一个为PD人仕的神经影像学检查的生物标志物图案的就是如下图所示。的十的PET的FDG的图像临床确诊的帕金森氏症患者（6M/4F，59Y±部7y的sd）的持续时间可变的害病的的（9y的±5Y的sd）和十个年龄和性别相匹配的了正常对照组（6M/4F，58Y±部7y的sd）进行了分析用我们的的 ssmpca 例程。该二十个相应的空间上预先-归一的的图像被最初选定的的类别下，的疾病的科目或控件沿与的预设的遮罩为（ 图3）。 该方案的输出的第一个的16个本金分量图像的文件和的他们的相关联的的分数沿与一个的序贯的特征值（ 图6） 的流石滩的情节一个文件中房源用。是一张专属图片序贯的PC图片包含和相关联的的的的的酒吧和散点图被显示在屏幕上对之进行初期审查，如在 图7a 和 7b中 描绘的。需要注意的是的第一台PC成分占为的最大的VAF，为（24％）和它的相关联的的主题的分数显著的歧视患者从控件（p值= 0.0002）的基础上两样本t-测试对比和ROC特性（AUC = 0.99，的灵敏度= 0.93用于的特异性= 0.95）。对于这些原因，它可能会被认为是一个生物标志物的由其本身及是在其实是呈高度空间上的相关与一个先前派生的的的PD生物标志物的PDRP ^{46,47（R 2} = 84％以上的，P <0.001）在众多的的的前瞻性的数据集 ⁵ 进行验证中。的第二个的图案（p值= 0.81，AUC = 0.54）和第三个的图案（p值= 0.38，AUC = 0.63）不歧视显著，，并可能会起源从程度不高受到按病种的影响的的的的正常进程，。的第四图案（VAF = 7％）判别到一个远远比所述第一的个人电脑（p值= 0.13，的AUC = 0.71）的订单中的的程度：，，，并可能被与不太突出的的疾病相关因子研究进展相关联。进一步的个人电脑被忽略了，，因为的降低与的正常和耐心的的的分数（P> 0.4）的非-显着性的歧视相结合的的VAF的值（<7％）。本征值差额的变性的被在 图6中 所示。

第一个和第四个的的图案分别为矢量归一化的，，并呈线性相结合的使用我们的的软件，以确定最佳的病人/控制的的得分歧视，使用一个后勤的歧视模型的的相关联的系数（.78，.63），用于的。的复合材料地理信息系统的的查询结果在改进的的歧视中，如由的p值标明：（p值= 10 ^-5， 图7b） 和一个完美的的AUC值为1.0为的推导“组中的JOURNAL。与此柄中相关联的的复合的VAF（17.3％）被求值作为的总和，修改后由的的线性系数的平方和的的从个人的vafs（24％，7％）。然而，请注意，这个模型通过归因于一个不成比例的高的的系数（在为VAF值相比）到越少显着的的PC4的的取得了更高的的的的歧视。具有相同的的保留中在使用额外的的元器件时，，可能会被实现即使是在的推导组之内的更高的的歧视：。在OUŗ的情况下有是通过中加入PC3的（p值= 3×10 ^-6）（ 图7c的 ），并没有改善通过包括所有四台PC（p值= 10 ^-5），因为的的PC2的的非-判别式的容量的的只有轻微的的改善。所有合并后的的图案有完美的的ROC的特点（AUC = 1和灵敏度= 1，特异度= 1用于一个低的Z-得分的阈值）。但是，这些值顷特定到的推导组中的。的有效性的最终的生物标志物具有在前瞻性评价中要验证的的，作为在执行的时在这里用于22例患者（15M/7F，57Y±9y中的sd;疾病的持续时间10Y±化合物4y的sd）及22控件（4M/18F，55Y一组独立的，± 15Y的sd）（ 图7d）。 虽然显着较高的的分化被通过相结合更多的超过一台PC上来在的推导“组中来实现，的相同的相对优势被不能维持在测试组中虽然所有四个的组合表现良好。第一台PC表现出较高的的均值：在的前瞻组的dat中的分化一个（P = 5×10 ^-8，AUC = 0.95）比合并模式PC1_3_4（p值= 2×10 ^-7，AUC = 0.95）和PC1_2_3_4（P = 6×10 ^-7，AUC = 0.92）其与生俱来的有效性。 A小调的优势，实现由添加剂的PC1_4的（P = 3.2×10 ^-8，AUC = 0.96）。虽然准的AUC值略高为PC1_4，出现的灵敏度，特异度为0.95，以减少与添加剂的PC从值约0.8从PC1到0.5 PC1_2_3_4。显然，更广泛的取样将需要更准确地预测这些值从中华民国情节的不规则性增加。此外，更高的精确度可能已经在以前的出版物中使用较大的推导证明来实现。然而，这是显而易见的这些显示器推导组相同的判别精度达到不总是推广独立小组的评估，需要推导模式的预期验证。

因此，我们的20幅主体影像的原始数据集被减少到一个基本的PC图像模式PC1表现良好44准科目作为诊断疾病的生物标志物。

图1。 SSM / PCA建模策略示意图。 正常和患者扫描器数据的处理由SSM / PCA算法得出一个神经影像学的生物标志物和相关科目分数。病人和正常人分数之间的平均差异是显着的。点击这里查看大图。

图2。 空间标准化 的数据。 原始扫描图像 预处理和掩蔽 体素映射到一个共同的立体空间，所有科目和平滑使用Guasian内核。屏蔽操作删除室空间和噪声。

图3。 默认为0/1灰质口罩创建72个正常人的处理。个人空间归一化数据阈值的38％，其最大的价值，创建单独的口罩相乘。乘法面具翻转从左到右通过原点，乘以与原来创建最终的对称屏蔽。

图4。 SSM / PCA处理。流动路径a） 除载体制定的数据矩阵。登录转型。行中心。评价的GMP向量 B）列定心。 SRP的推导。建设的协方差矩阵C. C）主成分分析。 PC的得分向量和体素模式的推导。四）准单一学科成绩计算。点击这里查看大图。

图5。 要执行 软件。SSM / PCA的用户可以选择基于体素的SSM / PCA选项从ScAnVP菜单中，选择病人的图像文件和正常对照组，首选的面具，然后过程。默认情况下，日志进行改造。审查后输出和屏幕显示的情节和图像，用户可以选择，线性组合选定采用Logistic回归或其他型号的电脑创建一个生物标志物具有较高的患者/正常得分歧视。点击这里查看大图。

图6。卵石剧情 情节连续的非规范化问题受到协方差矩阵的特征值。卵石导致从SSM / PCA分析10名帕金森氏症患者和10例正常对照。注意的特征值的大幅下滑后的第一台个人电脑。特征值之间的差异是很小的，后4 ^个 PC。

图7。SSM / PCA程序输出。） 上衣：轴向显示器（Z = 0）的前四个主成分图像（PC1到4）。底部：PC1和联合电脑1和4（PC1_4）显示了一个结构性的MRI图像通过原点（X，Y，Z = 0,0,0）的正交视图。 PC体素值表示正和负的Z-得分的偏差相对于体素的平均负载。热的颜色表明PC的贡献整体SRP内代谢活动相对增加，而冷色调表示相对代谢减少。对于PC的判别患者偏差可以控制这些属性d以疾病。二）条形图和散点图推导主题PC1和PC4的Z评分。只有第一主成分显着歧视患者对照组（P = 0.0002），而第四个演示的趋势（P = 0.13）。 PC1和PC4（系数0.78，0.63）的线性逻辑组合改善歧视（P = 0.00001）。中华民国AUC值和灵敏度，特异性为0.95也显示每个模式。合并模式PC1_4演示完美分离，在Z-得分阈值0.9（AUC = 1），C） 正交视图合并PC1_3_4 PC1_2_3_4和相应的主题条形图推导须Z评分。歧视增加（p值= 3×10 ^{-6，10 -5，} 分别）相比，这些不同的两种组合的PC1。 AUC特性表明在这两种情况下的理想分离（AUC = 1，灵敏度= 1，特异性= 1）。在传说 7A 方面见注ing的色标 D）模式PC1，PC1_4的，PC1_3_4和22例正常对照和22 PD患者PC1_2_3_4有意得分评价。酒吧和散点图图以及ROC剧情为主题的Z-分数显示表示AUC值以及灵敏度，特异性0.95 ..的AUC值和灵敏度出现减少p-值的两个以上的组合的主要组成部分，而往往会变得不太可靠的。一个微不足道的改善注意到AUC和p值无效的显着差异，在推导样本预测PC1_4。点击这里查看大图。

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Discussion

SSM / PCA模型最初提出默勒等 ⁴ 已经演变成一个简单和强大的神经影像学数据分析技术 ^1-3。然而，已经有含糊之处，在应用这种方法，我们试图在这里澄清，并在以前的出版物 ^5-7,10。其中一些问题已得到解决在文本中，但在这里再次强调，因为他们的重要性。 SSM / PCA的详细介绍，主要是在休息状态FDG PET数据有效，但也已经成功地使用其他单量成像技术和扫描平台，包括H ₂ ^15O PET和鎝-99m-ECD SPECT，以及灌注翔升的体积VBM MRI。它的成功应用到时间序列rsfMRI必须大大增强了技术的未来发展 ^48。

SSM的主要力量在于，它能够识别源中的数据的变化，将它们分开成在空间上的正交分量。在大多数研究中，只有少数几个重要的组成部分是由于疾病的影响，从而显着降低了相关的数据集。要找出疾病的特定组件，我们最好能包括疾病的受试者性别和年龄相匹配的健康对照组，在联合用药组分析 ^2,5 的数目相等。在这种情况下，偏离正常值因疾病一般都是小的绝对额和更大的全球性因素，不歧视患者从控制 ^2,5,6 所掩盖。 PCA是一种有效的分析工具时，数据的分布接近高斯 ^49。的SSM程序执行日志转型，基本上将数据转换为对数正态分布 ⁵⁰ 分离乘添加剂方面的因素考虑。随后的主题意味着定心（行的意思是减法）是一个必要的步骤，删除任意s从日志数据ubject全球比例因子。这意味着在SSM中，即使它是通常在分析神经影像程序的一个必要的预处理步骤的初步主体全球平均归一没有任何效果。同样，预处理的任何一个区域的平均正常化没有任何效果。

主体平均值的平均值为中心的日志图像生成GMP的图像可以被认为是不变的特征的图像相似的同伙。围绕以上主题的后续列删除区域装置（GMP）创建主题残留SRP图像。该SRP向量输入到主成分分析（PCA），以产生一组正交的PC模式和参照组分数为每台PC。准单一主体评分评价，组分析是没有必要的，被检者的建议零售价评估的标的平均值由减法和参照组GMP和被检者的得分，然后确定作为标量的SRP向量的内积，并prederived PC模式向量。这个分数通常落在范围内的，新的数据被以类似的方式获得，如在原来的推导的参考分数。在不同的设定，PC向量可能仍然是一个有效的模式，甚至为不同的模态成像，但获得可解释的得分，必须进行重新校准程序，以评估新的参考分数。不需要重新校准过程主成分分析，但一个完整的新队列的患者和对照组，使用规定的图案和新确定的GMP单科分数是一个简单的决定。

应该指出的是，即使一个特定的模态可能反映了某些生理参数，来自SSM / PCA模式不能被解释为这样的数量的绝对措施。首先，它们是来自于区域间的协方差平均值的体素的不同之处。这些差异可能来自于不同的网络功能和可能代表的复合效果。因此，PCA图案是一种数学的构造，可能反映了在一个单一的网络或更复杂的过程的协方差。图案分数进行相关分析与临床疾病的严重性或一般心身措施，措施，并通过解剖查明高度加权图案区域，我们可以间接地解释这些模式的意义。此外，复合材料的PC模式的个人电脑使用逻辑回归，施加于相应的分数值的与赤池或其他信息理论的标准得出的系数的线性组合构成。虽然这些可能会导致更好的歧视，他们可能将显著元件少不成比例系数较高。因此，准确的鉴别诊断，临床上类似的“看一个样”的条件（“诊断标志物”）设计的协方差地形复杂的生理 - 化学物质可能是复合材料人的过程中，不一定对应容易解释的物理网络 ^13。相比之下，其他的模式可能是最佳用于捕获特定疾病的表现，如帕金森病震颤或认知功能障碍 ^15,51,52 的地形特点，或用于监测病情进展 ^7,16。生物标志物的具体目标的功能，应考虑作出最后的选择。

重要的是独立的同伙 ¹⁰ 准学科成绩通过评估来验证一个潜在的生物标志物。优选地，应首先进行交叉验证的推导样品中的体素的体素的基础上确定的可靠性模式地形，并排除潜在的异常值的影响。为此，循序渐进的过程 ^，8,9 定期实施。这种方法需要迭代模式重新取样推导数据的推导，找出最强大的v的oxels，即体素重以最低的标准偏差。通过选择性屏蔽的原始数据，以消除不可靠的体素，可以实现更高的歧视，为重新推导模式，前瞻性的数据集，然后必须验证。

正如前面所指出，SSM / PCA的生物标志物已建立后，它可以被应用到准的个人或组的数据。派生分数可以用于监视患者的状态，通过测量在纵向成像数据网络的进展，或以评价治疗效果。在复杂的情况下，诊断不明，学科成绩的套可以输入logistic回归分析（或其他判别函数模型）来区分不同的替代品 ^12,13。这种方法可以是极其重要的，因为疾病早期临床误诊率很高的个体，不同的预后和治疗效果相关的不同underlyinG病症。作为最后一点，基于SSM模式的群组分数评价可以是一个有价值的工具，在临床试验中的实验治疗脑部疾病 ^15,53,54。

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Disclosures

博士艾德伯格是列上使用的成像标记筛选神经系统功能不全的患者（不包括财务收益）的两项美国专利的共同发明者。有没有进一步的披露。

Acknowledgments

这项工作是支持批准号P50NS071675的DE从国家神经紊乱和中风研究所（莫里斯·尤德尔帕金森氏病研究的卓越中心以及Feinstein医学研究所）。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立神经疾病与中风或美国国立卫生研究院的官方意见。保荐人没有发挥作用，在研究设计，收集，分析和解释数据，撰写报告或在决定提交论文的发表。

Materials

Company Catalog Number Comments Image Acquisition PET Scanner GE Medical Systems GE Advance Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips PC Workstations Lenovo http://www.lenovo.com/us/en/ Radiopharmaceuticals [ ¹⁸ F]-fluorodeoxyglucose Feinstein Institute for Medical Research Routine Production Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ Software ScanVP Feinstein Institute for Medical Research Version 5.9.1, Version 6.2, To be released www.feinsteinneuroscience.org The UCL Institute of Neurology spm99-spm8 http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm Windows Microsoft Matlab Mathworks Matlab Version 7.0, 7.3 http://www.mathworks.com/ Version 5 http://www.jmp.com/

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References

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Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S., Ko, J. H., Dhawan, V., Tang, C. C., Eidelberg, D. Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data. J. Vis. Exp. (76), e50319, doi:10.3791/50319 (2013).

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