脊髓性肌萎缩症（SMA）在130年前被明确为一种临床疾病，今天仍被认为是儿科中最严重的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病（其致病基因SMN1位于5 q13.2）。直到2015年，SMA的治疗都仅限于通气，营养和康复支持。目前，通过将7号外显子加入SMN2基因（nusinersen和risdiplam）或将腺相关病毒转运蛋白（onasemnogene）插入SMN1基因从根本上改变了SMA患儿的临床病程，尤其是如果他们早期治疗。本综述详细介绍了目前全球使用的3种治疗方法的效果。
在使用特定的非遗传和遗传药物治疗之前，SMA患者的病情管控仅限于通气、营养、创伤和康复支持，当然这种支持仍然至关重要。在过去的20年中，已经研究了几项专注于改善SMN蛋白功能的遗传和非遗传治疗试验。
症状前基因治疗可获得最佳结果，该疗法在大多数儿童中实现了几乎正常的运动发育。如果没在症状出现前基因治疗，大多数患有SMA的儿童在接受基因治疗后仍持续存在运动功能障碍。SMA0（含1个SMN2复制体）和具有2个SMN2复制体但在症状后阶段开始治疗（当运动神经元已经显著丧失时）的患者。该组可以从其他非遗传疗法中受益。FDA和EMA批准的3种基因治疗方法将在下面详细描述。
Nusinersen
SMN2基因的内源性存在几乎与SMN1相同，使其成为治疗SMA的完美靶标。纠正7号外显子与SMN2基因的剪接可以减轻SMA的症状。FDA批准的第一种SMA疗法是一种名为Nusinersen（Spinraza）的反义寡核苷酸（OAS），它含有一条合成的核酸链，该核酸连接到识别并结合细胞RNA的甲氧基乙烯O-2轴上。Nusinersen附着在N1内含子剪接沉默因子（INN-S1）上，抑制其作用并允许将7号外显子包含在SMN2基因中。
该OAS在鞘内给药并通过内吞作用穿透细胞。穿透细胞后，它与前信使RNA结合，增加SMN蛋白的合成。Nusinersen显著改善了这种神经肌肉疾病的进化和发展，这种疾病以前是不可改变的。
OAS对神经元的作用长达数月，甚至在给药后6个月也能检测到SMN2基因剪接变化，这表明OAS的这种长半衰期将允许SMA患者每隔几个月给药。
nusinersen在所有类型的SMA中的临床研究表明，其作用机制具有显著的疗效，耐受性，安全性和药理学一致性。
SMA I患者显著延长了他们的预期寿命，并且大多显著改善了他们的运动里程碑，甚至达到了正常运动发育的水平。在迟发性SMA（II和III）患者中，观察到他们及其护理人员的生活质量有所改善。在成年患者中，大多数（但不是全部）患者观察到有临床改善。上述研究纳入了症状后治疗的患者。
在治疗症状前患者中进行的NURTURE研究显示，对接受治疗的婴儿具有非凡的效果，说明了尽早开始积极治疗行为的重要性。这项研究包括在出生后6周或更短的时间内接受第一剂量的患者，根据SNM2基因复制体数和与受影响的兄弟姐妹的表型匹配，将他们归类为SMA I或II型携带者。（15名有2个SMN2复制体的儿童和10名有3个SMN2复制体的儿童）。在2年9个月的随访中，本研究获得的所有结果都超过了研究中未接受早期治疗的患者的SMA兄弟姐妹达到的里程碑，并且比在症状阶段接受治疗的患者显示出更大的运动里程碑改善。
尽管nusinersen有很大的好处，它极大地改变了SMA的自然过程，但它也存在一些问题。首先，鞘内给药相对侵入性强，需要使用麻醉，在年轻患者和脊柱侧弯儿童中可能难以实现。nusinersen的潜在风险是肾毒性，凝血障碍和血小板减少症。最后，其高昂的成本，第一年为50万美元，随后几年为25万美元，是获得该药物的障碍。
Onasemnogene abeparvovec
第二种批准的SMA疗法是使用携带SMA患者中缺失的正常SMN1 DNA的腺相关重组载体将其插入前脊髓角的运动神经元中。它被称为onasemnogene，其商品名是Zolgensma（以前称为AVXS-101），适用于2岁以下的SMA患者（体重不超过13.5公斤）。通过Zolgensma的静脉输注，非复制的scAAV9载体穿过血脑屏障，通过内吞作用穿透细胞，包括运动神经元，沉积在细胞核中。一旦进入细胞核，病毒载体就会转导宿主细胞以转录SMN1基因的完整双链DNA，从而恢复运动神经元的正常功能。该药通过单次静脉输注60分钟给药，以产生治疗效果。
Onasemnogene的临床试验显示症状前治疗的患者有显著改善。具有3个复制体SMN2基因的患者获得了在正常年龄应达到的运动里程碑。相比之下，具有2个复制体SMN2基因的患者达到了大部分（但不是全部）正常的运动里程碑。症状前治疗组和症状后治疗组所有患者的通气功能显著改善。
用onasemnogene进行遗传治疗的固有问题是首先要确保被选择接受治疗的儿童没有腺病毒抗体（通常由母亲传播），因为它们可以使病毒载体失活，使治疗无效。一旦给予onasemnogene，应在输注前监测肝功能3个月，因为该药物显著增加肝脏并发症的风险。
最后一个考虑因素是onasemnogene的价格令人望而却步，高达210万美元，它更是被归类为世界上最昂贵的治疗方法。
Risdiplam
最近批准的SMA儿童基因疗法是risdiplam（Evrysdi），它是一种日常口服给药的小生物可利用分子，它的作用类似于nusinersen，将7号外显子的剪接修改为SMN2基因。该分子通过与前信使RNA的2个位点（2和5）结合来促进7号外显子的包含。这产生了核糖核蛋白（RNP）的稳定，导致risdiplam在SMN2基因中的作用优于其他基因的特异性。
risdiplam于2020年获得FDA批准，用于所有2个月及以上的SMA患者。临床试验显示，运动功能和SMN水平有显著改善，对年轻患者有更明显的益处。大约90%的SMA1患者在治疗一年后（15个月或更长时间）仍然存活，没有患儿在28个月大时需要永久通气支持，41% 的I型SMA患儿坐姿超过5秒。与接受安慰剂治疗的患者相比，SMA II和III患者在risdiplam治疗12个月后运动功能也有显著改善。
目前risdiplam的价格一直在下降，在南美洲每年达到15-20万美元（根据孩子的体重用药）。而且risdiplam相对于onasemnogene和nusinersen的主要优点是可以口服给药。
SMA的新基因疗法无疑成为了治疗这种严重神经退行性疾病的巨大进步，但即使进行非常早期的治疗，它们仍然无法治愈它。需要进一步的临床研究来确定risdiplam、nusinerse和onasemnogene治疗 I 型、II 型和 III 型SMA患儿的短期和长期耐受性、安全性、有效性和外周分布。
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