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. 2022 Aug 24;54(5):1038–1046. [Article in Chinese] doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2022.05.034
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    • 血浆置换治疗新月体型IgA肾病的有效性分析: 多中心队列研究

      Efficacy of plasma exchange in severe crescentic IgA nephropathy: A multicentered, cohort study

      1 北京大学第一医院肾内科,北京大学肾脏疾病研究所,卫生部肾脏疾病重点实验室,慢性肾脏病防治教育部重点实验室(北京大学),中国医学科学院免疫介导肾病诊治创新单元,北京 100034, Renal Division, Peking University First Hospital; Institute of Nephrology, Peking University; Key Laboratory of Renal Disease, Ministry of Health of China; Key Laboratory of CKD Prevention and Treatment, Ministry of Education of China, Research Units of Diagnosis and Treatment of lmmune-Mediated Kidney Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100191, China
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    • 1 北京大学第一医院肾内科,北京大学肾脏疾病研究所,卫生部肾脏疾病重点实验室,慢性肾脏病防治教育部重点实验室(北京大学),中国医学科学院免疫介导肾病诊治创新单元,北京 100034, Renal Division, Peking University First Hospital; Institute of Nephrology, Peking University; Key Laboratory of Renal Disease, Ministry of Health of China; Key Laboratory of CKD Prevention and Treatment, Ministry of Education of China, Research Units of Diagnosis and Treatment of lmmune-Mediated Kidney Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100191, China
      2 郑州大学附属第一医院肾内科,郑州 450052, Department of Nephrology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, 450052, China
      3 北京大学人民医院肾内科,北京 100044, Department of Nephrology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China
      4 北京大学第三医院肾内科,北京 100191, Department of Nephrology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
      5 中日友好医院肾内科,北京 100029, Department of Nephrology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
      6 首都医科大学附属北京安贞医院肾内科,北京 10029, Division of Nephrology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 10029, China
      7 中国人民解放军总医院肾内科,北京 100853, Department of Nephrology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
      8 河北医科大学第二医院肾内科,石家庄 050000, Renal Division, Department of Medicine, The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
      9 山西医科大学第二医院肾内科,太原 030001, Renal Division, Shanxi Medical University Second Affiliated Hospital, Taiyuan 030001, China
      *

      LV Ji-cheng, e-mail, [email protected]

      PMCID: PMC9568402  PMID: 36241249

      Abstract

      探究血浆置换治疗新月体型IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)的有效性。

      方法

      选择2012年1月—2020年9月在北京大学第一医院肾内科等国内9家医院经肾活检确诊为原发性新月体型IgAN的患者病例资料进行回顾性分析,收集患者基线的临床、病理资料及治疗方案信息。为了尽可能减少基线特征中潜在混杂因素的影响,研究采用倾向性评分最近邻匹配法1 ∶1匹配血浆置换组和常规强化免疫抑制治疗组患者临床及病理信息。研究以终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)为主要结局,采用Kaplan-Meier方法比较两组患者肾生存差异。

      结果

      共纳入95例新月体型IgA肾病伴急性肾病(acute kidney disease, AKD)患者,其中37例患者接受了血浆置换治疗,58例患者接受常规强化免疫抑制治疗。整体人群肾活检时估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)[ M ( P 25 , P 75 )]12.77 (7.28, 21.29) mL/(min·1.73 m 2 ),24-h尿蛋白定量5.9 (4.0, 8.9) g,新月体百分比为64.71%(54.55%, 73.68%)。倾向性评分匹配共23对患者,中位随访时间7 (1, 26) 个月,共29例(63.0%)患者进入终末期肾病, 其中血浆置换治疗组16例(69.6%),常规强化免疫抑制治疗组13例(56.5%)。两组患者基线eGFR[14.30(9.31~17.58) mL/(min·1.73 m 2 ) vs . 11.45(5.59~20.79) mL/(min·1.73 m 2 )]、24-h尿蛋白定量[(7.4±3.4) g vs . (6.6±3.8) g]、新月体百分比(64.49%±13.23% vs . 66.41%±12.65%)、肾活检后应用激素治疗比例[23(100.0%) vs . 21(91.3%)] 比较,差异均无统计学意义( P 均>0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果示生存率组间比较,差异无统计学意义(Log-rank检验, P =0.933)。

      结论

      在常规强化免疫抑制治疗的基础上加用血浆置换治疗未能进一步改善新月体型IgA肾病预后。

      Keywords: 肾小球肾炎, IgA肾病, 新月体肾小球肾炎, 血浆置换


      新月体型IgA肾病是IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)的一个罕见类型,新月体型IgA肾病患者预后极差。改善全球肾疾病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)指南推荐新月体型IgA肾病参照抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)相关性小血管炎的治疗方案,即激素联合环磷酰胺(强化免疫抑制治疗)方案积极治疗 [ 1 - 2 ] ,然而这一经验性治疗推荐来自于小样本回顾性临床观察性研究,其临床指导价值有限。本课题组前期大样本、多中心回顾性研究显示,即使予以指南推荐的强化免疫抑制治疗,患者预后仍然很差,特别是当血肌酐超过6.8 mg/dL时,患者几乎无法脱离透析治疗 [ 3 ] ,因此对于新月体型IgA肾病仍需要积极探寻新的治疗策略。

      血浆置换是一种治疗抗肾小球基底膜病和血管炎引起的新月体型肾炎的有效方案 [ 4 - 5 ] 。研究显示IgA肾病患者血液循环中存在糖基化异常的IgA分子,以及针对糖基化异常的IgA产生的抗糖抗体,两者结合形成循环免疫复合物并在肾沉积,因此理论上采用血浆置换快速清除相应致病性免疫复合物可能会使患者获益 [ 6 ] 。目前已有个案报道提示应用血浆置换治疗对新月体型IgA肾病有效 [ 7 - 9 ] 。本课题组前期纳入12例应用血浆置换联合强化免疫抑制治疗的新月体患者,通过1年以上的随访,发现相对于对照组,血浆置换可以在强化免疫抑制治疗基础上改善新月体型IgA肾病患者肾预后 [ 10 ] 。美国血液净化协会(International Society for Apheresis, ISFA)临床指南于2019年推荐对于新月体型IgA肾病可以联合血浆置换治疗 [ 11 ] 。然而由于该研究样本量小,单中心实施,且缺乏有效的同期对照,减弱了研究结果的可靠性,仍然需要大样本的对照性研究进一步探讨。

      本研究是多中心、回顾性队列研究,共纳入95例新月体型IgA肾病患者[肾活检时新月体超50%形成且临床上伴有急性肾病(acute kidney disease, AKD)],旨在探究在常规免疫抑制治疗基础上联合血浆置换是否有助于进一步改善新月体型IgA肾病预后。

      1. 资料与方法

      1.1. 研究对象

      本研究为新月体型IgA肾病的回顾性队列研究,共有9家医院参与本研究(包括北京大学第一医院、郑州大学附属第一医院、北京大学人民医院、北京大学第三医院、中日友好医院、首都医科大学附属北京安贞医院、中国人民解放军总医院、河北医科大学第二医院、山西医科大学第二医院),选择2012年1月—2020年9月确诊的原发性IgA肾病,且肾活检结果提示肾病理组织新月体(细胞+细胞纤维性)占总体肾小球比例≥50%,且临床伴有AKD的患者作为研究对象。所有患者按照病情常规在门诊随访,截止2020年9月患者均经过末次电话或门诊访视确认患者是否进入随访终点。

      入选标准:(1) 免疫荧光、光学显微镜和电子显微镜检查符合IgA肾病的诊断标准;(2) 肾病理组织新月体占总体肾小球比例≥50%;(3) 临床上符合急性肾损伤或急性肾病的诊断标准。急性肾病的定义为3个月内患者估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 60 mL/(min·1.73m 2 )或eGFR较基线下降≥35%,或血肌酐水平较基线上升超50%。

      排除标准:(1) 肾活检确诊年龄小于14岁或大于65岁;(2) 肾活检标本有效肾小球数目小于8个;(3) 血肌酐升高达到需要透析程度超过3周;(4) 血肌酐超过200 μmol/L大于1年;(5)纤维性新月体占比超过50%;(6) 继发性IgA肾病(如银屑病、强直性脊柱炎、肝硬化、IgA血管炎)或合并其他自身免疫性疾病者;(7) 合并ANCA、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)抗体阳性、妊娠、恶性肿瘤者;(8) 因其他继发性原因导致的肾功能受损者。

      本研究开始前已经北京大学第一医院伦理委员会(批件编号2015[938])以及另外8家医院伦理委员会审查批准。

      1.2. 研究方法

      1.2.1. 临床基线资料

      (1) 人口学资料:包括患者性别、肾活检时的年龄;(2) 患者住院时检查及检验指标:肾活检时血压(收缩压/舒张压)并计算平均动脉压(mean arterial pressure, MAP),eGFR,血红蛋白浓度,血浆免疫球蛋白IgG、IgA、IgM,血浆补体C3、C4,红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR),C反应蛋白(C-reactive protein, CRP),24-h尿蛋白定量,尿红细胞定量,以及住院期间是否发生器官组织的感染,住院期间是否接受透析治疗;(3) 患者肾活检病理信息:由于新月体形成比例高导致肾小球严重破坏,完整的牛津病理评分系统受限,因此研究纳入的病理信息包含新月体比例(包括细胞性新月体、细胞纤维性新月体、纤维性新月体占所有肾活检组织肾小球的比例)、缺血性硬化肾小球占比、球性硬化肾小球占比、节段性硬化肾小球占比;(4) 患者肾活检后治疗情况:包括患者肾活检后应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor; ACEi)或血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker, ARB)、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗情况( 表 1 )。

      新月体型IgA肾病多中心队列患者基线信息

      Demographic and clinical characteristics of 95 patients with crescentic IgA nephropathy

      Items Total population ( n =95) PLEX+IS group ( n =37) IS group ( n =58) PLEX, plasma exchange therapy; IS, immunosuppressants; RB, renal biopsy; ACEi/ARB, angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker; MAP, mean arterial pressure; Hb, hemoglobin; ESR, erythrocyte sedimentation rate; RBC, red blood cell; Scr, serum creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate; Alb, albumin; CRP, C-reactive protein; Total crescents, cellular crescents + fibrocellular crescents + fibrous crescents. Age/years, M ( P 25 , P 75 ) 32 (23, 55) 40 (23, 59) 31 (22, 46) 0.262 Male, n (%) 58 (61.1) 22 (59.5) 36 (62.1) 0.799 Time of follow-up/months, M ( P 25 , P 75 ) 10 (1, 27) 6 (0, 24) 15 (2, 33) 0.087 Course of disease/months, M ( P 25 , P 75 ) 3.0 (1.0, 8.0) 3.0 (1.0, 12.0) 2.8 (1.0, 7.3) 0.652 Prodromic infection, n (%) 35 (36.84) 17 (45.95) 18 (31.03) 0.072 Auria or oligouria, n (%) 14 (14.74) 8 (21.62) 6 (10.34) 0.131 Gross hematuria, n (%) 20 (21.05) 5 (13.51) 15 (25.86) 0.150 Hypertension history, n (%) 73 (76.84) 32 (86.49) 41 (70.69) 0.075 Dialysis prior to RB, n (%) 30 (31.58) 19 (51.35) 11 (18.97) 0.001 ACEi/ARB use prior to RB, n (%) 19 (20.00) 7 (18.92) 12 (20.69) 0.833 Steroids use prior to RB, n (%) 31 (32.63) 16 (43.24) 15 (25.86) 0.099 IS use prior to RB, n (%) 14 (14.74) 7 (18.92) 7 (12.07) 0.397 MAP/mmHg, x ± s 107.3±11.5 109.3±12.3 105.9±10.9 0.172 Hb/(g/L), x ± s 103.2±23.2 99.2±17.9 105.7±25.8 0.152 ESR/(mm/h), M ( P 25 , P 75 ) 34.0 (23.0,61.5) 41.0 (25.8,57.8) 31.5 (19.0,67.8) 0.706 Urine RBC/(/μL), M ( P 25 , P 75 ) 395. 3 (117.1,1 483.0) 670.1 (142.7,1 932.6) 354.7 (105.9,801.9) 0.055 24-hour proteinuria/g, M ( P 25 , P 75 ) 5.9 (4.0,8.9) 5.7 (4.0,7.8) 6.3 (3.8,9.1) 0.556 Scr/(μmol/L), M ( P 25 , P 75 ) 380.8 (254.0, 616.6) 472.2 (340.7,641.1) 309.8 (184.4,556.7) 0.026 eGFR/[mL/(min·1.73m 2 )], M ( P 25 , P 75 ) 12.77 (7.28,21.29) 9.38 (6.81,14.94) 16.06 (7.54,32.35) 0.035 Alb/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 29.9 (25.2,33.5) 28.7 (25.3,32.9) 30.4 (24.9,34.6) 0.514 IgG/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 7.20 (5.43,10.95) 7.20 (5.44,10.80) 7.25 (5.25,11.05) 0.751 IgA/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 2.86 (2.01,3.82) 2.87 (1.71,3.91) 2.85 (2.08,3.69) 0.774 IgM/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.72 (0.57,1.11) 0.72 (0.59,0.91) 0.81 (0.55,1.48) 0.234 C3/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.82 (0.65,1.05) 0.74 (0.61,0.87) 0.86 (0.69,1.18) 0.008 C4/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.27 (0.20,0.33) 0.24 (0.19,0.32) 0.28 (0.21,0.35) 0.250 CRP/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 3.28 (1.07,9.21) 4.29 (1.39,9.69) 1.58 (0.65,7.28) 0.116 Global sclerosis/%, M ( P 25 , P 75 ) 0 (0,9.10) 0 (0,9.11) 0 (0,9.10) 0.526 Ischemic sclerosis/%, M ( P 25 , P 75 ) 1.79 (0,11.76) 6.25 (0,11.81) 0 (0,11.82) 0.563 Crescents/%, M ( P 25 , P 75 ) 64.71 (54.55,73.68) 65.00 (54.42,76.08) 63.87 (55.30,73.81) 0.878 Total crescents/%, M ( P 25 , P 75 ) 68.75 (60.00,81.82) 69.23 (61.11,84.92) 67.91 (59.84,80.88) 0.410 ACEi/ARB use post to RB, n (%) 28 (29.47) 13 (35.14) 15 (25.86) 0.334 Steroids use post to RB, n (%) 86 (90.53) 34 (91.89) 52 (89.66) 0.717 Steroid impulse post to RB, n (%) 67 (70.53) 24 (64.86) 43 (74.14) 0.268 IS use post to RB, n (%) 49 (51.58) 19 (51.35) 30 (51.72) 0.989
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      1.2.2. 结局事件

      本研究主要终点为终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD),ESKD定义为eGFR < 15 mL/(min·1.73m 2 ),或接受肾替代治疗或肾移植,并且监测4周后仍未恢复肾功能;次要终点为全因死亡。

      1.2.3. 血浆置换治疗方案

      患者在通过肾活检明确诊断后的14 d内需行5~7次血浆置换。各医院可根据情况选择新鲜血浆或者人血清白蛋白完成置换。临时血管通路以及低分子肝素等抗凝剂由各医院按照诊疗常规使用。建议在血浆置换结束时使用新鲜冷冻血浆来补充凝血因子,但对有出血风险的患者(如肾活检后)并没有强制要求 [ 5 ]

      1.2.4. 激素及免疫抑制剂应用方案

      1.2.4.1. 激素冲击治疗方案

      采用醋酸甲泼尼龙7~15 mg/(kg·d) 静脉冲击3次(单次剂量最大1 000 mg),根据患者病情可以采取每日或隔日给予。

      1.2.4.2. 激素治疗方案

      口服强的松(龙)0.8~1.0 mg/(kg·d),最大剂量60 mg/d(12片),口服6周开始减量,然后每10天递减5 mg,6个月之前停药,或选用同等剂量的口服或静脉醋酸甲泼尼龙治疗。

      1.2.4.3. 环磷酰胺治疗方案

      口服1.5 mg/(kg·d),服用3个月, 第3个月减为50 mg/d,疗程6个月,累计剂量6~ 9 g; 或采用同等累计剂量的静脉环磷酰胺治疗。

      1.3. 统计学分析

      使用SPSS(version 22.0, IBM Corp., Armonk, NY),作图采用R(version 4.0.2)软件,正态分布的计量资料以 x ± s 表示,非正态分布计量资料采用 M ( P 25 P 75 )表示,定性资料采用频数(频率)表示。正态分布的计量资料组间比较采用独立样本 t 检验,非正态分布者组间比较采用Mann-Whitney U 非参数检验,分类资料组间比较采用 χ 2 检验或Fisher精确概率计算法。本研究采用倾向性评分的方法减少组间差异,首先以是否应用血浆置换治疗为因变量,各协变量为自变量,通过Logistic回归估计倾向性评分值。采用1 ∶1最邻近匹配法进行匹配,匹配过程定义卡钳值为0.02。匹配过程纳入的变量为性别、年龄、肾活检前出现少尿或无尿、肾活检前接受透析治疗、肾活检时MAP、eGFR、24-h尿蛋白定量、新月体百分比以及肾活检后接受激素治疗,在完成匹配、组间均衡后进一步分析。生存资料应用Kaplan-Meier生存分析方法计算各组肾存活率,统计分析采用Log-rank检验。主要终点比较采用Cox回归分析计算 HR 值,次要终点分析采用比值比( OR )计算得出, P < 0.05认为差异有统计学意义。

      2. 结果

      2.1. 新月体型IgA肾病患者临床病理特征

      经过筛选( 图 1 ),最终纳入的95例患者中,37例(38.9%)患者在免疫抑制治疗基础上联合了血浆置换治疗,58例患者接受常规强化免疫抑制治疗(对照组)。58(61.1%)例患者为男性,中位年龄为33(23~55)岁;20例(21.1%)患者出现肉眼血尿;35例(36.8%)患者存在前驱感染,54例(21.5%)患者肾活检时需要依赖透析治疗。共有86例(90.5%)患者接受了激素治疗,其中67例(70.5%)患者接受了激素冲击治疗。

      新月体型IgA肾病队列筛选流程图

      Study flow diagram for recruiting patients

      AKD, acute kidney disease; TMA, thrombotic microangiopathy; GBM, glomerular basement membrane; ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; PLEX, plasma exchange therapy.

      在37例接受血浆置换患者中,19例(51.4%)肾活检时需要透析治疗,显著高于常规强化免疫抑制治疗组患者(11/58, 19.0%, P =0.001)。此外,与常规强化免疫抑制治疗组相比,血浆置换组患者的中位eGFR水平[9.38 mL/(min· 1.73m 2 ) vs . 16.06 mL/(min· 1.73m 2 ), P =0.035]和C3水平(0.74 g/L vs. 0.86 g/L, P =0.008)较低,表明血浆置换组患者病情较重。中位随访时间9.7(0.5~27.3)个月,血浆置换组37例患者中有29例(78.4%)发生ESKD,而常规强化免疫抑制治疗组58例患者中有24例(41.4%)发生ESKD (Log-rank检验; P < 0.001)。

      2.2. 倾向性评分匹配后患者临床及病理特征

      进一步通过倾向性评分匹配法减少血浆置换组与常规强化免疫抑制治疗组的组间不平衡性( 表 2 ),共23对患者匹配成功。匹配后的46例病例基线平均MAP为(110.3±11.7) mmHg,尿红细胞计数为466.4(141.8~1 390.5) /μL,平均血红蛋白水平为(103.8±21.6) g/L,eGFR水平为12.74(7.27~18.85) mL/(min·1.73m 2 )。新月体的平均百分比为64.3%。患者的血浆置换联合治疗组和常规强化免疫抑制治疗组的主要实验室检查和确诊后治疗情况差异无统计学意义。肾活检前,与常规强化免疫抑制治疗组相比,血浆置换联合治疗组接受激素(52.2% vs . 17.4%, P =0.014)和环磷酰胺(26.1% vs . 4.3%, P =0.042)治疗的患者更多。血浆置换联合治疗组所有患者和常规强化免疫抑制治疗组中91.3%的患者接受了口服激素治疗,每组各有17例(73.9%)患者接受静脉激素冲击治疗。在血浆置换联合治疗组和常规强化免疫抑制治疗组的23名患者中,各有13例(56.5%)、10例(43.5%)患者接受了环磷酰胺治疗( 表 2 )。

      新月体型IgA肾病队列倾向性评分匹配后患者信息

      Demographic and clinical characteristics of 46 patients with crescentic IgA nephropathy after PSM

      Items Total population ( n =46) PLEX+IS group ( n =23) IS group ( n =23) PSM, propensity score matching; PLEX, plasma exchange therapy; IS, immunosuppressants; RB, renal biopsy; ACEi/ARB, angiotensin, converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker; MAP, mean arterial pressure; Hb, hemoglobin; ESR, erythrocyte sedimentation rate; RBC, red blood cell; Scr, serum creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate; Alb, albumin; CRP, C, reactive protein; Total crescents, cellular crescents + fibrocellular crescents + fibrous crescents. Age/years, x ± s 38±18 37±18 39±19 0.769 Male/% 31 (67.4) 16 (69.6) 15 (65.2) 0.753 Time of follow-up/months, M ( P 25 , P 75 ) 7 (1,26) 9 (3,27) 2 (0,22) 0.212 Course of disease/months, M ( P 25 , P 75 ) 2.0 (1.0,6.3) 4.0 (1.0,12.0) 2.0 (1.0,5.0) 0.073 Prodromic infection/% 17 (37.0) 9 (39.1) 8 (34.8) 0.760 Auria or oligouria/% 5 (10.9) 3 (13.0) 2 (8.7) 0.639 Gross hematuria/% 12 (26.1) 4 (17.4) 8 (34.8) 0.184 Hypertension history/% 34 (73.9) 19 (82.6) 15 (65.2) 0.184 Dialysis prior to RB/% 13 (28.3) 6 (26.1) 7 (30.4) 0.743 ACEi/ARB use prior to RB/% 9 (19.6) 6 (26.1) 3 (13.0) 0.270 Steroids use prior to RB/% 16 (34.8) 12 (52.2) 4 (17.4) 0.014 IS use prior to RB/% 7 (15.2) 6 (26.1) 1 (4.3) 0.042 MAP/mmHg, x ± s 110.3±11.7 109.9±12.2 110.7±11.4 0.813 Hb/(g/L), x ± s 103.8±21.6 107.2±16.7 100.5±25.6 0.296 ESR/(mm/h), M ( P 25 , P 75 ) 45.4±22.2 45.7±21.9 44.4±24.8 0.901 Urine RBC/(/μL), M ( P 25 , P 75 ) 466.4 (141.8,1 390.5) 554.4 (140.1,1 728.9) 457.0 (134.0,1 000.0) 0.733 24-hour proteinuria/g, M ( P 25 , P 75 ) 7.0±3.6 7.4±3.4 6.6±3.8 0.502 Scr/(μmol/L), M ( P 25 , P 75 ) 377.6 (283.3,633.7) 352.8 (309.0,522.3) 451.0 (258.7,775.0) 0.374 eGFR/[mL/(min·1.73m 2 )], M ( P 25 , P 75 ) 12.74 (7.27,18.85) 14.30 (9.31,17.58) 11.45 (5.59,20.79) 0.318 Alb/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 28.3±5.6 27.8±5.5 28.7±5.8 0.627 IgG/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 7.12(5.74,10.30) 7.13(5.71,10.42) 6.41(5.00,10.01) 0.849 IgA/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 2.86(2.04,3.54) 2.79(1.70,3.69) 3.00(2.13,3.45) 0.107 IgM/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.75±0.32 0.76±0.34 0.74±0.31 0.864 C3/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.83±0.26 0.78±0.26 0.89±0.24 0.165 C4/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 0.26±0.09 0.25±0.08 0.27±0.11 0.525 CRP/(g/L), M ( P 25 , P 75 ) 6.68±7.15 6.89±6.50 6.28±8.58 0.823 Global sclerosis/%, M ( P 25 , P 75 ) 0(0,8.33) 0(0,10.00) 0(0,7.69) 0.694 Ischemic sclerosis/%, M ( P 25 , P 75 ) 8.82±9.97 8.11±10.03 9.54±10.07 0.484 Crescents/%, M ( P 25 , P 75 ) 65.45±12.83 64.49±13.23 66.41±12.65 0.617 Total crescents/%, M ( P 25 , P 75 ) 71.08±13.00 71.03±14.04 71.12±12.20 0.981 ACEi/ARB use post to RB, n (%) 9 (19.6) 6 (26.1) 3 (13.0) 0.270 Steroids use post to RB, n (%) 44 (95.7) 23 (100.0) 21 (91.3) 0.153 Steroid impulse post to RB, n (%) 34 (73.9) 17 (73.9) 17 (73.9) 1.000 IS use post to RB, n (%) 23 (51.1) 13 (59.1) 10 (43.5) 0.295

      2.3. 血浆置换联合治疗新月体型IgA肾病有效性分析

      在中位随访7(1~26)个月期间,血浆置换联合治疗组23例患者中有16例(69.6%)发生ESKD,常规强化免疫抑制治疗组23例患者中有13例(56.5%)( HR =1.012;95% CI :0.472~2.170)发生ESKD,两组患者间肾生存率差异无统计学意义( 图 2 )。

      血浆置换联合治疗新月体型IgA肾病患者肾生存差异

      Cumulative survival curves of paients in the PLEX group and the control group

      There were no significanly difference betweeen two groups (Cox-mantel Log-rank test, P =0.933). PLEX, plasma exchange therapy.

      与未接受血浆置换治疗患者相比,接受血浆置换联合治疗的患者在前6个月( OR =0.867;95% CI :0.544~1.382) 和12个月( OR =1.000;95% CI :0.602~1.660)发生ESKD事件风险差异均无统计学意义( 表 3 )。

      血浆置换联合疗法治疗新月体型IgA肾病患者有效性分析

      Efficacy of PLEX on primary and secondary outcomes

      Outcomes PLEX+IS group, n (%) IS group, n (%) HR (95% CI ) PLEX, plasma exchange therapy; IS, immunosuppressants; ESKD, end-stage kidney disease. * P was calculated using survival analysis ( HR) ;Other P values were caculated using Pearson χ 2 or Fisher exact tests. Primary outcomes
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      对于肾活检时已经进入透析的患者( n =13),研究评估了患者在第3个月和第12个月的脱离透析率,观察到在前3个月接受血浆置换联合治疗的患者与常规强化免疫抑制治疗组患者之间差异无统计学意义( OR =1.429;95% CI :0.565~3.611; P =0.447),在12个月结束时观察到类似结果( OR =1.029;95% CI :0.64~1.643; P =0.909, 表 3 )。

      2.4. 血浆置换联合治疗新月体型IgA肾病landmark分析

      接受血浆置换治疗患者组发生复合终点风险随时间变化同对照组相比并非恒定,而是在随访约12个月处存在明显改变( 图 2 )。进一步采用landmark分析血浆置换联合疗法在不同时间段内治疗新月体型IgA肾病患者的有效性( 图 3 ),联合血浆置换疗法在随访前12月内较常规强化免疫抑制治疗组未观察到显著的改善预后作用(Log-rank检验, P =0.641);在随访超过12个月时,联合血浆置换疗法相对常规强化免疫抑制治疗组也未观察到显著性改善新月体型IgA肾病患者预后作用(Log-rank检验, P =0.369)。

      血浆置换联合疗法治疗新月体型IgA肾病患者肾生存差异landmark分析

      Landmark analysis for the cumulative survival of paients in the PLEX group and the control group

      There were no significanly difference betweeen two groups before 12 months and afterwards (Cox-mantel Log-rank test, P =0.641, P =0.369). PLEX, plasma exchange therapy.

      2.5. 血浆置换联合治疗新月体型IgA肾病安全性分析

      患者对血浆置换联合免疫抑制治疗有良好的耐受性,随访过程中观察到死亡患者3例。在血浆置换治疗组,1例患者死于细菌性肺炎,另1例患者死于钠水潴留引起的心功能不全;常规强化免疫抑制治疗组1例患者死于外科手术相关的失血性休克。此外,随访期间未观察到严重出血、严重过敏和致命性电解质紊乱等不良事件。

      3. 讨论

      新月体型IgA肾病属于IgA肾病中的罕见类型,发病率低,临床进展凶险,尤其是病理上50%以上新月体同时合并有临床上肾功能快速进展的患者,往往在短时间内进展至终末期肾病,即使按照KDIGO国际临床实践指南推荐的强化免疫抑制治疗方案,患者预后仍然很差,超过一半的患者在3年内进入ESKD [ 3 ] 。因此对于新月体型IgA肾病需要积极探索新的治疗策略。基于以往个案报道,以及本课题组既往小样本( n =12)单中心研究,发现血浆置换治疗可以显著降低患者发生肾衰的风险 [ 10 ] ,但是这些结果仍然有待于进一步大样本研究证实。本研究建立了多中心新月体型IgA肾病队列,其中共有37例新月体型IgA肾病伴AKD患者接受了血浆置换治疗,这也是迄今为止见到的最大样本量的血浆置换治疗的队列,结果显示血浆置换治疗并不能减少患者肾衰的风险,同时本研究采用倾向性评分匹配减少组间差异后,结果显示血浆置换并没有降低新月体型IgA肾病ESKD及病化率,因此本研究结果不支持对于新月体型IgA肾病在强化免疫抑制治疗基础上进一步加用血浆置换治疗。

      关于IgA肾病发病机制近年来有很大进展,其中涉及该病发生进展的是两个关键因素,首先是在患者体内存在糖基化缺陷的IgA1水平的升高,导致容易聚合成多聚复合物,从而容易在肾沉积 [ 12 ] ;其次是肾沉积的多聚IgA1可以通过导致旁路和凝集素途径补体活化造成肾的损伤,而本课题组既往研究也显示IgA1铰链区O糖数目的下降与肾病理上新月体比例相关 [ 13 ] ,基于此采用血浆置换有效地清除致病性IgA可能有助于新月体型IgA肾病肾功能的恢复。本课题组既往研究12例患者观察也发现血浆置换可以显著降低循环IgA1水平,并且减轻循环及尿液补体激活的程度,并减少了患者肾衰发生率 [ 13 ] 。既往有关描述血浆置换治疗新月体型IgA肾病疗效的研究结果并不一致。日本学者曾报道过两名被诊断为新月体型IgA肾病且短期内肾功能迅速下降的男孩通过血浆置换疗法使其肾成功获救 [ 9 , 14 ] 。Coppo等 [ 15 ] 描述了5例用血浆置换治疗的进行性进展的IgA肾病患者,发现在3例活动性新月体形成患者中,血浆置换延迟了疾病进展,但在晚期硬化病变患者中,血浆置换疗法并没有延迟疾病进展。值得注意的是,其他早期的病例都得出类似结论,血浆置换治疗只会在一定程度上减缓肾功能恶化,延迟透析依赖的时间 [ 16 ] 。然而,这些研究均是基于少数病例的个案报道,而本研究基于9家医院的较大样本数据分析后,发现在免疫抑制治疗基础上联合血浆置换并不能减少肾衰风险。

      目前研究已经充分证实了血浆置换对于重型的Ⅲ型新月体肾炎、Ⅰ型新月体肾炎可以显著减少患者肾衰风险,血浆置换已被相应临床实践指南所采纳。基于前期小样本的个例报道,以及本课题组既往研究发表的关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病分析结果,美国血液净化学会2019年指南建议应用血浆置换疗法治疗新月体型IgA肾病 [ 11 ] 。本研究在课题组前期研究分析基础上进一步扩大样本量,并未证实血浆置换对新月体型IgA肾病治疗的有效性。本课题组既往研究更为关注患者临床进展速度,纳入患者血肌酐水平更高(血浆置换组平均血肌酐705 μmol/L),未严格限定新月体比例大于50%,尚不能有效规避单中心的研究偏倚 [ 10 ] 。本研究兼顾新月体比例大于50%且临床上伴有AKD两方面因素考虑,采用多中心设计分析,扩大了研究样本量,相比而言接受血浆患者肌酐水平较前稍低(血浆置换组中位血肌酐352.8 μmol/L)。遗憾的是,目前国际上尚未见关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病随机对照临床报道。来自本中心前瞻性队列研究分析结果提示,超50%新月体形成的IgA肾病患者仅占总IgA肾病患者人群2.8%(另文发表),而在其中临床上满足快速进展的患者数量则更少。可以预见的是,开展关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的随机对照临床试验将面临患者人数上的困难。本研究提示血浆置换并不能改善新月体型IgA肾病患者的短期和长期预后,这一研究发现可能有助于未来临床实践指南的修订。

      本研究联合国内多家医院建立了针对于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的队列,是目前国际上已知样本量最大的关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的研究。本研究通过多中心试验设计,一定程度上减少了单中心治疗方案上的偏倚。研究的主要不足在于并非采取随机对照试验研究设计,虽然组间差异通过采取倾向性评分匹配方法在很大程度上得以减少,但尚无法完全消除混杂因素对结果可能产生的干扰。本研究提示未来对于新月体型IgA肾病仍然需要积极探索新的治疗策略。新近的研究显示补体过度激活在IgA肾病新月体形成中发挥了重要作用 [ 17 ] ,而基于补体阻断治疗的个例报道也显示该治疗策略可能有助于新月体IgA肾病肾功能的恢复 [ 18 - 20 ] ,随着有关凝集素途径补体阻断剂纳索利单抗(narsoplimab) [ 21 ] ,以及旁路途径补体阻断剂LNP023 (iptacopan) Ⅲ期临床试验的完成,有望对于不同类型患者提供有效治疗。

      综上所述,本研究通过大样本多中心回顾性队列研究发现,在常规强化免疫抑制治疗的基础上加用血浆置换治疗并不能进一步改善新月体型IgA肾病预后,因此,对于新月体型IgA肾病患者,基于现有的证据本研究并不推荐在积极免疫抑制治疗基础上进一步联合血浆置换治疗,对于新月体型IgA肾病仍然需要积极探索其发生机制,以期待新的治疗策略。

      Biography

      吕继成 , 北京大学第一医院主任医师, 教授, 博士生导师。现任国际IgA肾病联盟研究科学委员会委员, 中国研究型医院学会肾脏病专委会委员, 中华医学会北京肾脏病分会青年委员。国家杰出青年基金、科技部中青年科技创新领军人才以及教育部新世纪优秀人才获得者, 并被评选为首届(2021年)北京大学杰出青年医师。 主要从事IgA肾病发病机制及治疗研究, 以及慢性肾脏病循证医学研究, 在一系列IgA肾病及慢性肾脏病治疗(包括糖皮质激素、强化降压、RAAS阻断剂应用)的循证医学研究做出了重要贡献, 推动了相关领域指南(包括KDIGO肾小球肾炎指南、KDIGO慢性肾脏病高血压指南及美国高血压指南)的修订。在 Lancet JAMA JASN KI AJKD 等期刊发表SCI论文超过100篇, 入选了2021年爱思唯尔中国被高引学者榜单; 同时积极探索肾炎领域新药研发及转化, 包括开发IgA肾病原研一类新药(first in class)、IgA肾病无创诊断分子探针、居家简易肾功能检测仪, 实现转化合同超过2亿元人民币

      Funding Statement

      国家自然科学基金(81322009、81270795)、首都临床特色应用研究(Z161100000516005)

      Supported by the National Natural Science Foundation of China (81322009, 81270795) and the Clinical Characteristic Applied Research Fund of Capital (Z161100000516005)

      References

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