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弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学：共性与异质性

¹ 北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科，北京 100191

PMCID: PMC10091254

19世纪末，人们发现在肠胰腺等器官上皮中存在散在分布的常规染色呈阴性的所谓“透明细胞”，进一步发现这类细胞具有分泌颗粒，与金属铬结合反应，即嗜铬性细胞，受到内分泌细胞研究的影响，推测其可能类似内分泌细胞 ^{[

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]} 。组织学研究进一步发现神经内分泌细胞不仅存在于肠黏膜，也存在于其他上皮组织。1938年, 基于胰腺和肠道神经内分泌细胞的研究, 并在总结既往观察的基础上，奥地利病理学家Frie-derich Feyrter提出神经内分泌细胞组成弥漫性神经内分泌系统的概念。约30年后的1968年，Anthony Pearse进一步完善这个弥漫性神经内分泌系统的概念，确定了其基本特征，即主要存在于腺上皮黏膜，位于基底部，具有胞浆分泌颗粒，可结合银染色嗜银亲银, 电子显微镜下观察到致密核心的分泌颗粒, 像神经细胞可以代谢胺并产生多肽激素，即APUD (amine precursor uptake and decarboxylation)系统，形成弥漫性激素分泌系统，作用于周围细胞，并受到神经调节 ^{[

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]} 。同时，神经内分泌细胞来源肿瘤及相关疾病具有临床病理学的独特性也得到不断发现和确立。近二十多年，神经内分泌细胞基础与相关疾病的研究取得了一系列的进展，神经内分泌细胞起源、分化、发育的共同性与差异，以及神经内分泌肿瘤分子遗传学基础得到了全面揭示。不同部位神经内分泌细胞在分化谱系、功能、分泌激素类型存在差异，其相关肿瘤涉及不同的分子途径，因此，神经内分泌肿瘤在临床病理上呈现明显的异质性，相应临床治疗策略也存在差异。这些共性、差异性与联系体现在五个方面：(1)神经内分泌细胞类群差异：弥漫性神经内分泌细胞主要分布于上皮组织，为一群特殊的上皮细胞，具有共同的特性，如在转录因子INSM1(insulinoma-associated protein 1)调节下发育、摄取胺的前体及脱羧基作用(即APUD)，通过其代谢酶类合成并分泌活性胺及多肽类激素，表达与大致密核心囊泡相关CgA、与小突触样囊泡相关标志等( 图 1 )。近年发现这些特性与与垂体前叶细胞、甲状腺C细胞、甲状腺旁腺细胞，以及肾上腺髓质和交感神经节细胞具有相似的分化特征和功能的特点。同时，在一些遗传性多发性内分泌肿瘤综合征中，可与神经内分泌肿瘤同时存在，而复合性节细胞瘤/神经瘤-神经内分泌肿瘤(composite gangliocytoma/neuroma and neuroendocrine tumor，CoGNET)具有复合性神经节、周围神经细胞及神经内分泌细胞( 图 2 )。由于这样的重叠性，也将这些传统内分泌细胞肿瘤归为神经内分泌肿瘤进行分析和讨论 ^{[

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]} 。(2)神经内分泌细胞发育谱系：依据部位和类型有所差异，尤其在胃、肠、胰腺，干细胞可以分化形成分泌不同激素、不同分布的神经内分泌细胞类型，如胃、肠、胰腺具有共同5个类型，而肠嗜铬样(enterochromaffin like，ECL)细胞分布于胃，胰腺则有A、B、D、G细胞，而K细胞仅分布于小肠。消化系统这些细胞来源肿瘤呈现各自独特的特点。胃神经内分泌肿瘤多起源于ECL细胞，而源于A、B细胞的功能性肿瘤胰腺最多 ^{[

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]} 。(3)神经内分泌细胞功能：神经内分泌细胞具有感受刺激以及分泌功能，不同部位、类型神经内分泌细胞分别直接感受物理性(机械性压力、张力、温度)或化学性(氧、一氧化碳、尼古丁、离子浓度、细菌产物等)，以及营养成分(外源性氨基酸、多肽、血糖)刺激。在刺激作用下神经内分泌细胞通过合成与分泌小分子调节氨基酸、多肽类激素、神经递质等调节周围细胞与神经，以及通过血液循环影响全身代谢、免疫、应激等 ^{[

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]} 。疾病状态下，神经内分泌细胞可以自主分泌活性胺及多肽类激素，而且可以分泌一种或多种，或者发生异常分泌，甚至转换分泌类型。异常的激素分泌常引起副肿瘤综合征 ^{[

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]} 。(4)神经内分泌细胞多起源性：神经内分泌细胞与相应部位组织和器官的来源相一致，内胚层来源较多，可以表达与器官发育相关的转录因子(参加后节免疫组织化学检测)，而肾上腺髓质、副神经节细胞和皮肤Merkel细胞来源于神经嵴。多起源性不仅为混合性神经内分泌肿瘤提供了依据，也为一些没有典型神经内分泌细胞的组织和器官(如乳腺、前列腺等)发生神经内分泌肿瘤提供了可能的解释，与这些部位干细胞的神经内分泌细胞发育途径激活有关 ^{[

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]} 。(5)神经内分泌肿瘤分子遗传学：神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)与神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)有明显差异，NET的分子改变多样，部分涉及遗传性多发性内分泌综合征，而NEC则较趋于一致 ^{[

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]} 。上述方面，弥漫性神经内分泌细胞在细胞发育、肿瘤类型、分子遗传学的深入认识，揭示了神经内分泌肿瘤具有器官与部位的异质性，也更新了对于神经内分泌细胞疾病/肿瘤诊治的理念，在最新版 2022 WHO classification of endocrine and neuroendocrine tumors 中这些认识有着充分体现 ^{[

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]} 。本文聚焦上皮性器官弥漫性神经内分泌细胞肿瘤，探讨其共性、差异与临床病理学的联系。

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神经内分泌细胞及肿瘤分子标志物

图 2.

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神经内分泌细胞类群及肿瘤

1. 分化良好神经内分泌肿瘤

NET为弥漫性神经内分泌细胞常见肿瘤，但不同解剖部位(器官或组织)的NET存在明显异质性，反映了细胞发育、分化谱系和分子遗传学的差异。

1.1. 一般病理学特征

NET具有相似的组织学特点，一般细胞呈巣状、梁状、迷路样等所谓器官样排列，但排列不具有前肠、中肠与后肠的差异性，通常可以呈现组合性排列。直肠与中耳L细胞肿瘤可呈缎带形成的漩涡排列，小肠EC细胞肿瘤由嗜碱性细胞组成大细胞巣，局灶腺样结构，间质纤维化。肺中央型NET呈上皮样细胞，而周围型可为梭形细胞。分泌胰岛素肿瘤可有淀粉样物质，十二指肠分泌生长抑素肿瘤可有砂粒体，但细胞异型性小，有分裂象和坏死。NET具有相似的免疫组织化学特征，表达INSM1、Syn、CgA、生长抑素受体(SSTR2/5)，以及角蛋白AE1/AE3，尤其CAM5.2 ^{[

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1.2. 与器官或系统相关的分级系统

NET组织学分类(或分级)是近十多年来研究的热点，目前有代表性的分类/分级主要有两类( 表 1 )。胃、肠、胰腺消化系统细胞增殖活性核分裂及Ki-67指数为G1、G2、G3级发展，而在肺、纵隔、胸腺则依据细胞坏死、分裂象，分为类癌和非典型类癌，因Ki-67指数在类癌与非典型类癌具有重叠性，没有区分值，因此不作为分级依据，但实际工作中仍建议作为参考指标。在其他上呼吸道、涎腺、女性生殖系统尽管有采用G1、G2、G3级系统，但分裂象、Ki-67指数的阈值与胃、肠、胰腺消化系统有所不同，并且坏死通常也是分级的依据( 表 1 )。由于分级所依据的细胞增殖和坏死等指标，在不同部位与器官有所差异，需注意各部位具体分级、分类标准。目前建议在运用新的分类时同样给出传统的命名类型。核分裂、Ki-67指数、坏死三个标准不一致时需要按照就高原则(个人意见)，同时，NET各级(类癌、非典型类癌)并非为连续性的谱系，没有混合存在。

神经内分泌肿瘤代表性分级系统

神经内分泌肿瘤 NET，神经内分泌肿瘤; NEC，神经内分泌癌。胃肠、胰腺、胆道 >10 mitoses/2 mm ² , 坏死，Ki-67>20%(often>40%)，大细胞特征
*非典型类癌组织学，higher (>10 mitoses/2 mm ² )
mitotic count和/或higher (>30%) Ki-67

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近年来在消化道和胰腺，部分组织学为NET，但细胞增殖活性达到NEC水平时，分入G3级神经内分泌细胞肿瘤，属于分化良好神经内分泌肿瘤的高级别类型，其恶性度增高，但仍然比神经内分泌癌预后好。NET与NEC的区别在于NET G3级具有与G1、G2级(或类癌、非典型类癌)相似的组织学特点，而NEC为高级别癌；NET G3级临床特点基本同G1、G2级，症状轻、进展慢，而NEC则为恶性肿瘤特点，症状明显，进展快；NET G3级SSTR2表达或分子显像阳性，而NEC阴性或灶状阳性；NET G3级CgA升高，而NEC则CA199升高；分子遗传学方面NET G3级多为 ATRX 、 PI3K 、 TSC 、 PTEN 突变，而NEC则为 p53 、 RB 、 KRAS 、 SMAD4 突变。在消化道和胰腺以外器官，是否具有NET G3尚存争议。如肺的这类具有高增殖活性非典型类癌因其基因突变谱、表达谱与大细胞神经内分泌癌近似，推荐诊断为大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC，表 1 )，并加上具有类癌组织形态和实际Ki-67增殖指数的注释。这类肿瘤需要进一步研究和资料积累 ^{[

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]} ，因此，NET的分级依然具有组织和器官的特异性。

1.3. 临床类型与特点

消化系统NET，依据临床特点还可分为多个临床类型，与预后、治疗的选择相关。肿瘤大小、累及范围、周围病变也影响肿瘤的临床治疗、检测与预后的这一特点体现得尤为突出。胃神经内分泌肿瘤依据胃泌素水平、胃黏膜改变、内镜特点，具有4(或5)个临床类型：Ⅰ型最多见，与萎缩性胃炎有关；Ⅱ型黏膜增生，均与胃泌素血症有关，为多发小结节；Ⅲ型发生于正常胃黏膜，为孤立结节(>2 cm)，侵袭性较强；Ⅳ型：即胃NEC，为大结节(>4 cm)，恶性度高。空回肠神经内分泌肿瘤诊断时区域淋巴结或肝转移较多，而阑尾神经内分泌肿瘤治疗与其大小有关。结肠神经内分泌肿瘤源自位于结肠隐窝的肠嗜铬细胞，近70% 位于右半结肠，尤其盲肠。诊断时，一般肿瘤较大，平均直径5 cm，伴局部或远处转移，治疗为节段切除和区域淋巴结清扫。随着肠镜的应用，直肠神经内分泌肿瘤检出率显著上升，多数为NET(80%~90%)，肿瘤直径 < 1 cm，局限于黏膜下，分化良好。依据肿瘤大小、分级手术切除后定期肠镜检查或EUS，MRI随访 ^{[

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1.4. 功能性神经内分泌肿瘤

主要发生于十二指肠，尤其胰腺，其类型较多，与遗传性内分泌肿瘤综合征关系密切。同时，功能性神经内分泌肿瘤需区分仅免疫组织化学激素表达，异位激素分泌或多种激素分泌等不同情况 ^{[

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1.5. 前驱病变

NET可由前驱增生、微小瘤的进展而形成。增生可以是针对局部刺激与全身疾病的反应性增生，基因变异导致的代谢改变，基因突变的肿瘤性增生，也可为原因不明的原发性病变。肺弥漫性特发性神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic neuroendocrine hyperplasia，DIPNECH)为原发性，而胃、肠、胰腺也可为反应性、基因多态性或突变导致的代谢改变。多数具有家族性遗传综合征，如 MEN1 、 VHL 基因突变具有肿瘤性前驱病变。而增生、微小瘤与NEC没有关联性 ^{[

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1.6. 分子遗传学

NET发生的分子遗传学呈现与器官、细胞类群及细胞谱系的差异性，目前主要从基因突变谱、染色体异常、表达谱、细胞分化等方面进行描述。

1.6.1. 依据基因突变分型

遗传性多发性内分泌肿瘤综合征(Multiple endocrine neoplasia，MEN)相关基因改变：如 Menin 突变(MEN1型)， RET 突变(MEN2、3型)， CDNK1B 突变(MEN4)， MAX (MYC-associated protein X)突变(MEN5)，另外其他肿瘤遗传综合征还包括 TSC2VHL 、 PTEN 、 SDHX 基因突变等。散发性神经内分泌肿瘤分子遗传学有关胰腺NETs的研究相对完整，胰腺NET G1主要为 MEN1 、 PIK3CA/mTOR 信号通路基因突变所致，而NET G2则涉及 PTEN ，以及 ATRX/DAXX 突变(25%或18%)，导致异常的ALT状态端粒酶非依赖端粒延伸机制，即端粒延伸替代途径(alternative lengthening telomere, ALT)，与非功能性胰腺NET的预后差有关。 ATRX/DAXX 突变更常见于NET G3，与生存期短有关。胰腺NET G3还与 ARID1A 和 CDKN2a 突变有关。而胰岛细胞瘤，在 YY1 (Yin and Yang 1)基因突变时，其为小胰岛细胞瘤(< 1.5 cm)，而 ATRX/DAXX 突变则为大胰岛细胞瘤(>3 cm) ^{[

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1.6.2. 基因改变剂量与分型

许多部位NET基因突变率较低，而染色体异常相对多，因此，基于染色体异常的改变尝试运用于分级中。在胰腺，NET杂合缺失可以分析多个染色体的分级和拷贝数变异(copy number variation, CNV)的分级，CIN (choromosome instability)评分也可用于胸腺神经内分泌肿瘤的分级 ^{[

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1.6.3. 表达谱与转录组分析

基因表达谱分析，尤其随着RNA-Seq和单细胞测序技术的发展，神经内分泌肿瘤转录组分析也尝试用于分类和分级中。分析反映了细胞分化发育谱系、重要基因激活所致信号通路的活性、肿瘤微环境的改变，以及表观遗传学的调节 ^{[

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然而，基因突变谱、表达谱、细胞分化和基因组稳定性与目前应用的组织学、细胞增殖活性均缺乏很好的重叠性，无法得到统一的分层与分类 ^{[

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]} 。对于异质性很强的神经内分泌肿瘤得到统一的分子分类与分级方案似乎缺乏可行性。

2. 神经内分泌癌

与NET的器官差异性不同，神经内分泌癌具有比较相似的组织学特征和生物学行为，如明显细胞异型性、高增殖活性，以及坏死等( 表 1 )，临床上有高度侵袭性，并且一般无前驱病变。与NET相似，NEC表达神经内分泌标志Syn、CgA、INSM1，以及不同程度角蛋白。NEC依据组织学特点分为小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。

2.1. 小细胞癌

小细胞癌在组织学、坏死、Ki-67指数相对比较均质(>70%)，尽管基于基因表达谱的肺小细胞癌分子亚型已经存在，但临床实际应用价值尚待确定 ^{[

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2.2. 大细胞神经内分泌癌

大细胞神经内分泌癌由核浆比低的大细胞形成神经内分泌排列，在坏死、Ki-67指数则变异范围较大( 表 1 ) ^{[

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2.3. 特殊类型神经内分泌癌

2.3.1. 病毒相关神经内分泌癌

近年来在头颈部，部分神经内分泌癌(组织学似大细胞神经内分泌癌)与病毒感染相关，如HPV相关神经内分泌癌，以及EBV相关神经内分泌癌，前者有p16异常表达和E6，E7抗原表达，而后者EBER杂交阳性 ^{[

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2.3.2. 麦克细胞癌(Merkel cell carcinoma)

麦克细胞为来自神经嵴的皮肤神经内分泌细胞，麦克细胞癌为侵袭性高的神经内分泌癌，可发生于皮肤、外胚层来源黏膜(口咽、鼻腔、肛门等)，主要有两大类型，一类麦克细胞癌主要与多瘤病毒感染相关，另一类与紫外线损伤相关基因组不稳定性有关。近年来，紫外线损伤相关皮肤麦克细胞增生、异型增生，以及麦克细胞原位癌也被逐渐认识。免疫组织化学法麦克细胞癌表达CK20和SATB2 ^{[

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3. 混合或复合性神经内分泌细胞肿瘤

神经内分泌细胞多起源于神经内分泌肿瘤与非神经内分泌肿瘤的混合性形式，即神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌(即NET或NEC)与上皮癌或瘤的混合形式。

3.1. 混合性神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine neoplasm，MiNEN)

神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌与上皮性腺癌、腺泡细胞癌或鳞癌混合，每种成分至少占30%。肺具有与非小细胞肺癌混合的复合性小细胞癌或复合性大细胞癌伴神经内分泌癌 ^{[

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3.2. 神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌(NET或NEC)与上皮性异型增生或腺瘤混合

如混合型腺瘤/异型增生与NET(mixed adenoma well-differentiated NET，MANET)/NEC，主要见于胃、肠、胆道，这样的病例尚在认识中 ^{[

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此外，在其他器官，神经内分泌肿瘤可以与其他器官的特殊性上皮癌混合。如胸腺瘤或胸腺癌与NET/NEC混合；女性生殖系统中肾管腺癌与LCNEC混合、子宫内膜样癌与高级别浆液性癌混合、癌肉瘤可与NEC混合；卵巢黏液性、浆液性、子宫内膜样癌、癌肉瘤可与NEC混合；肾透明细胞肾细胞癌可与NET混合；乳头状肾细胞癌可与小细胞癌混合；尿路上皮癌与NEC混合；皮肤混合性神经内分泌肿瘤主要为麦克细胞癌与鳞癌、基底细胞癌、附属器癌混合 ^{[

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混合或复合性神经内分泌细胞肿瘤MiNENs仅是描述性、概念性诊断，需注明部位与具体混合成分，并且需与下列情况区别：(1)腺癌或其他类型癌表达神经内分泌标志，但并无神经内分泌形态结构，一般仍属上皮癌范围，除前列腺癌神经内分泌分化与属于CRPC的表型之一，肺癌、乳腺癌等尚未确定其特殊临床病理学意义；(2)神经内分泌细胞成分 < 30% 结合其他指标诊断(给注释)；(3) 双向分泌癌：一种特殊类型癌，具有组织学和生物学特征，不同于单纯腺癌或神经内分泌癌，如阑尾杯状细胞腺癌(goblet cell adenocarcinoma，GCA)，既往称杯状细胞类癌/癌(goblet cell carcinoid/carcinoma，GCC)，具有分泌黏液的成分而仅有少数神经内分泌细胞，其生物学行为不同于腺癌与神经内分泌肿瘤，恶性度介于阑尾类癌与腺癌之间，接近腺癌 ^{[

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MiNEN分期依据各器官非神经内分泌肿瘤AJCC/UICC(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control) TNM分期标准进行。

4. 神经内分泌肿瘤临床诊治相关分子病理学检测

4.1. 神经内分泌细胞标志检测

神经内分泌肿瘤(NET或NEC)一般表达CgA、Syn、INSM1、CD56、NSE，以及细胞角蛋白(AE1/AE3、CAM5.2、CK7、CK20)( 图 1 )，但部分肿瘤表达不完整。

4.2. 器官相关免疫组织化学检测

神经内分泌肿瘤除表达共同分化标志外，不同系统和器官来源具有与器官发育相同的转录因子，在区分原发性与转移性，以及细胞类型具有参考意义 ^{[

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4.2.1. TTF-1

肺、甲状腺、胸腺，小细胞癌(包括部分肺外)。

4.2.2. CDX-2

主要表达于小肠和部分结肠。

4.2.3. SATB2

表达于下消化道(阑尾、直肠乙状结肠)、中耳，以及皮肤麦克细胞癌。

4.2.4. GATA-3

垂体前叶、肾上腺髓质、交感神经节来源肿瘤。

4.2.5. PDX-1(pancreatic and duodenal homeobox 1)

主要表达于十二指肠，其次表达于部分小肠NET。

4.2.6. NKX2.2

主要表达于小肠、结肠和胰腺。

4.3. SSTR2/5免疫组织化学检测

生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)是一种G蛋白偶联受体，介导生长抑素相关的多种信号通路，调节细胞多种活动。SSTR表达于许多类型细胞，但神经内分泌肿瘤细胞SSTR2/5膜表达高，约是正常细胞的20倍，因此，SSTRs表达具有诊断和指导治疗的作用。如SSTR可以帮助区分NET G3与NEC；SSTR相关分子影像学可用于神经内分泌肿瘤的诊断、分期、分型以及治疗反应评估；尤其以SSTR为靶点的神经内分泌肿瘤治疗得到了广泛探讨，如生长抑素类似物(somatostatin analogs，SSA)治疗、多肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，以及针对SSTR2的靶向治疗，即生长抑素类似物与DM1 (针对微管的细胞毒物)偶联，以及与camptothecin (CPT)、methotrexate (MTX)、paclitaxel (PTX)、doxorubicin (DOX)化疗药物偶联( 图 3 )。这些生长抑素类似物与细胞毒性药物的偶联显示了SSTR选择性的抗肿瘤活性。SSTR免疫组织化学评分系统已经提出多个评估方式，如Volante评分、HER2-评分、H-评分、半定量评估，但尚缺乏统一的标准化方法 ^{[

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基于SSTR表达的临床诊断和治疗策略

4.4. 分子病理学检测

4.4.1. 基因突变检测

包括遗传性多内分泌肿瘤综合征基因，以及相关肿瘤基因，但检测尚待进入临床普及。此外，分子免疫组织化学方法可以用于检测部分基因突变导致的蛋白改变，如Menin，基因突变可导致其核表达阴性。在胰腺NET中，有40%可出现Menin肿瘤细胞核阴性，而内对照则为阳性。ATRX、DAXX免疫组织化学法检测可以代替ALT(端粒替代途径)分析，主要用于胰腺非功能神经内分泌肿瘤预后的评估。DAXX与ATRX核着色阴性可以区别胰腺NET与NEC，并与PanNETs预后差有关。KIT、SDHB、SDHA、PTEN表达降低或缺失检测已经应用于临床 ^{[

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4.4.2. FISH检测

端粒特异FISH分析ALT(alternative telomere lengthening)，即端粒延伸替代途径分析，主要用于胰腺非功能性NET预后的评估 ^{[

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4.4.3. 免疫治疗相关检测

包括PD-L1免疫组织化学和肿瘤TMB检测，用于指导NEC治疗。

5. 问题与展望

近二十多年，神经内分泌细胞基础与相关疾病的研究取得了一系列的进展，其起源、分化、发育、功能，以及神经内分泌肿瘤分子遗传学基础得到了全面揭示，为阐明神经内分泌细胞生理学与病理学的异质性奠定了基础。但仍然有许多问题存在研究和探讨的空间，如统一分级的问题；尽管NET分级具有器官特异性，但统一至G1/G2/G3分级系统可以更好地将NET置于一个易比较以及可以相互参考的系统。如何将基因突变、基因组不稳定性、基因表达谱、代谢组学等与组织病理学相结合进行综合分析，为神经内分泌肿瘤的预后、复发与转移预测提供更多的生物标志物，基于不同分子途径对NET与NEC进行分层的治疗策略可能会是未来的研究方向。

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