第一个层次是在细胞培养技术、蛋白纯化和分析等主要生产技术上。在这一方面，处于领先地位的中国生物药企通过多年努力，已经打好了基础，与欧美主流药企不相上下。以复宏汉霖为例，我们自成立之初即结合自身发展需求，持续推进国际前沿生物药生产技术的应用，并积极与业界分享经验，致力于带动国内生物药生产技术的不断进步。我们在中国率先应用一次性生产技术，近年公司则在积极推动连续流生产技术的研发。连续流技术是生物药生产技术发展的大势所趋，能够提高生产过程的稳定性和可靠性、降低生产和固定资产支出、减少工厂建造时间、降低生产中产品更换所需时间，是真正实现生物药生产自动化、智能化的关键。目前我们已顺利完成实验室级别和初步的中试级别（200L）连续流生产技术的概念测试。
第二个层次即生产质量体系建设，是当前国产生物药走向世界面临的主要壁垒，也是跨国药企垄断全球生物药市场的关键。达到国际标准并能通过国际权威监管机构认证的生产质量体系建设需要至少7到10年的时间，而中国目前在这方面大约落后欧美国家5到10年。复宏汉霖也是自10年前成立之出即开始在这方面进行提前规划和努力，无论是我们2016年完工的徐汇生产基地，还是我们正在建设中的松江生物医药产业化基地，其设计、施工均按照欧盟、中国和美国GMP标准执行。我们徐汇生产基地已经成为国内首个获得欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的GMP工厂，这意味着复宏汉霖已经具备了符合欧盟标准的商业化生产基地和质量管理体系，打破了国产单抗生物药在海外上市的GMP壁垒，为公司未来创新产品进军国际市场奠定了坚实的基础。
欧盟GMP认证是国际公认的最权威和严谨的认证之一，在近30个成员国之间彼此互认共享，同时也可与美国、加拿大等一些签订互认协议（MRA）的国家共享核查结果，在全球范围内具有重大影响力，被认为是药品登陆国际市场的“通行证”。今年4月，我们顺利通过HLX02曲妥珠单抗原液（DS）和制剂（DP）线的欧盟GMP现场核查，获得了两项欧盟GMP证书。如前所述，在生产质量体系建设上，复宏汉霖一直坚持对标国际最高水平。2019年年底欧盟核查官针对HLX02展开GMP现场核查时，我们的SOP已经超过2000个，而全职质量人员（包括质量保证OA、质量控制 QC和验证VA）也将近200位。从2017年迄今，我们邀请外部专家所做的模拟审计超过30次，大大小小的发现项及整改项目累计超过500个。在“持续改进”这一质量文化的熏陶下，我们的GMP体系得到了逐渐的完善。在欧盟GMP核查中，因为我们体系健全，底子够硬，针对发现项，结合内外部资源，也下足了功夫来认认真真地做CAPA整改，才能最终获得欧盟检察官的认可。
关于HLX02在欧盟的申报，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已于近日发布积极审评意见，建议批准HLX02（注射用曲妥珠单抗）用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌的上市销售许可申请（MAA）。根据EMA CHMP的积极审评意见，“HLX02与参照药赫赛汀（曲妥珠单抗）高度相似，研究数据支持HLX02在质量、安全性与疗效等方面与赫赛汀均无显著差异。”根据审评流程，CHMP的积极审评意见将被递交至欧盟委员会（EC），EC将参考CHMP的审评意见并在未来2-3个月做出最终决定。若获得批准，HLX02即可在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售，成为进入欧洲市场的第一个“中国籍”单抗生物类似药，参与生物药的“世界杯”比赛。
创新研发的布局方面，我们同时聚焦创新生物药和创新联合疗法的开发，正在积极推动多款候选药物在全球多地开展临床研究。针对我们自主研发的抗PD-1单抗HLX10，我们采取了“Combo+Global”的差异化战略。HLX10已相继获得美国、中国台湾和中国大陆的临床试验批准，今年有望凭借MSI-H/dMMR 实体瘤2期研究结果在中国申报上市。同时，我们也在积极推进共计8项针对不同实体瘤的HLX10免疫联合疗法临床试验。其中HLX10联合不同化疗方案针对食管癌、小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌和胃癌的4项临床研究均进展到了关键的临床3期阶段且肺癌领域的两项3期临床研究均为国际多中心临床试验，并均已完成了中国和土耳其首例患者给药。此外，HLX10与自有单抗HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）、HLX07（抗EGFR单抗）等组成的单抗免疫联合疗法也比较值得关注。HLX10联合HLX04的联合治疗方案是国内首个获得IND批准的国产单抗联合疗法，针对一线非鳞状非小细胞肺癌的研究也已经进入了关键的临床3期。
此外，公司快速布局创新项目的开发，已陆续启动HLX07（抗EGFR单抗）、HLX20（抗PD-L1单抗）、HLX22（抗HER2单抗）、HLX55（抗c-MET单抗）和HLX56（抗DR4单抗）等创新药物的临床试验。其中HLX55的靶点为c-MET创新靶点，目前全球尚未有特异性抗体药物获批上市，HLX55有望成为同类首款抗c-MET单抗。除了可以高效特异阻断c-MET与配体的结合之外，HLX55还有一项独特的优势：可以同时诱导c-MET内吞和降解。通过这样的双重作用机制，增强了对c-MET信号通路的抑制作用，从而有望在临床中展现出更强的抗肿瘤作用效果。HLX56是Fc端优化的DR4激动剂抗体，其与DR4结合能够促使DR4发生多聚化而激活，诱导肿瘤细胞凋亡。值得关注的是，HLX56 Fc端引入了双突变，使其能够与人体内单核细胞表面FcγRIIB结构域结合，从而得以借助FcγRIIB的交联作用进一步增强DR4多聚化和激活，最终显着地增强了对肿瘤细胞的凋亡作用。同时也由于这一独特设计，使得HLX56的安全性得到进一步提升。HLX56也具有成为全球针对DR4这一靶点的同类首款药物。
复宏汉霖强大灵活的scFv构建平台主要得益于多年铸成的单抗发现及抗体工程改造能力。另外，在打造当前深厚、靶点覆蓋广泛的单抗产品管线的同时，复宏汉霖自然而然地围绕相关信号传导通路积累了许多药效结构等方面的数据与经验，也为scFv构建平台奠定了基础。目前，复宏汉霖正在积极推进12项基于scFv的新型抗体/融合蛋白项目，这些项目目前处于临床前研发的不同阶段。其中HLX35为包含4-1BB（CD137）靶点的双特异性抗体，其4-1BB结合域就来源于抗 4-1BB单克隆抗体的scFv片段，与4-1BB特异性结合后能够产生T细胞协同刺激信号。复宏汉霖已完成了HLX301与HLX35初步的临床前体外及体内研究以及细胞株开发，正在进行进一步的临床前评估，有望在2021年递交相关临床试验申请，复宏汉霖也已递交相关中国与国际专利的申请，并已获得相关抗TIGIT单域抗体的中国专利授权。
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