基于组织病理亚型的预后预测价值是国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)于2011年发布的肺腺癌新分类中的一个重要标准，在这个新的分类中，组织病理学和预后的差异是划分肺腺癌亚型的两个相当重要的指标。筛状生长模式被认为是肺腺癌腺泡生长模式的一种变体，然而越来越多的研究指出，筛状生长模式与腺泡生长模式相比具有更具侵袭性的组织病理结构、更高的复发率和更短的术后生存期。这些特征与实性或微乳头状腺癌相似。本文就筛状型肺腺癌的临床病理特征、预后及基因变异进行综述，为筛状型肺腺癌的诊断和治疗提供新的思路。

1、 背 景

肺癌是全球恶性肿瘤的主要死因，肺癌的5年生存率仅为19%[1]。腺癌是最常见的肺癌组织病理学类型[2]，包括浸润前病变(原位腺癌(AIS)和不典型腺瘤性增生(AAH))、微浸润性腺癌(MIA)和浸润性腺癌(IA)。根据2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类[3]，侵袭性腺癌(IA)主要由5种主要亚型组成：淋巴型占优势 腺癌(LPA)、腺泡型占优势腺癌(APA)、乳头型占优势腺癌(PPA)、实性占优势腺癌(SPA)、微乳头型占优势腺癌(MPA)。根据世界卫生组织(WHO)2015年发布的肺癌分类，IA应以5%的增量对存在的各种亚型进行半定量估计[4]。筛状生长模式表现为筛状结构的组织病理学特征，1978年在肺癌中首次报道[5]。筛状一词来源于古代拉丁文筛孔，定义为腺腔呈“背靠背”巢状生长结构，腺腔间缺乏间质组织[6]。根据WHO对肺癌的分类，筛状生长模式被认为是肺腺癌腺泡模式的一种变体[4]，但是筛状型和腺泡型的预后和临床病理特征不同。本文就肺腺癌筛状生长型的临床病理特征、预后及基因变异进行综述，以期更好地了解肺腺癌的研究现状。本综述将为肺腺癌筛状生长型的诊断和治疗提供新的思路。

2、肺腺癌筛状生长型的临床病理特征

筛状生长模式是基于腺腔结构的组织病理学描述。显微镜下可观察到筛状生长模式的两种形式：一种是肿瘤细胞产生侵袭性衔接融合肿瘤腺体，腺体间隙缺乏中间间质(图1A)，而常见的腺腔模式具有明确的腺腔(图1B)；另一种是肿瘤细胞形成没有实体成分的侵袭性肿瘤巢(图1C)，这不同于肿瘤细胞形成没有腺腔结构的侵袭性巢穴的固体模式(图1D)[7-9]。与常见的腺泡型(管状腺)相比，筛状生长型具有更高的核分裂像(8.6vs2.3，每10高倍视野)，更大的坏死区(平均评分：12.3vs2.4)，更高的核仁级别(平均评分：1.5vs0.8)和更常见的透明细胞面积(29%vs5%)[10]。筛状生长常伴有粘液产生或坏死碎片[7-9]。筛状生长模式主要见于APA和SPA[9，11，12]。与高级别肺腺癌亚型比较，筛状生长型的核分级与实性和微乳头型更为相似[13]。根据上述结果，筛状生长模式在组织病理学上应介于腺泡和固体之间[14]，甚至更接近固体生长模式。

图1.筛状生长模式，常见的腺泡生长模式和实体生长模式的图片。（A）筛状生长模式具有由不良的腺体间隙和肿瘤细胞形成的肿瘤腺体结构，每个肿瘤腺体之间的间质组织稀缺，并且肿瘤腺体的边缘接近以形成背对背的融合结构。（B）常见的腺泡生长模式（肾小管）具有定义明确的单个肿瘤腺，腺管腔形成良好，并且间质组织丰富，使每个肿瘤腺之间的边界清晰。（C）筛状生长模式形成巢状结构类似于实体生长模式，肿瘤细胞形成腺体腔结构而没有实体成分。（D）实体生长模式具有浸润性实体瘤巢，无腺管腔。

筛状腺癌(CPA)在肺腺癌中的发病率为4%~11.8%，且与男性和吸烟者(或有吸烟史者)显著相关。然而，最近的一些研究指出，在CPA患者中，女性和不吸烟者的比例正在增加。为了全面评价CPA，本文采用了单臂Meta分析方法。Meta分析的流程图和纳入研究见补充图1和补充表1。结果显示，CPA的发生率为6%(95%CI：[0.0 5−0.0 8])，筛状成分肺腺癌的发生率为27%(95%CI：[0.2 1−0.32])。基于地区和发表年份的亚组分析显示了类似的结果。(附图2)。CPA多见于T参数较高的患者(T1A：2%；T1b：6%；T1c：13%；T2：12%；T3/T4：21%)[14]，筛状生长模式与肿瘤大小>2 cm显著相关[17]。许等人[10]注意到32.3%的CPA患者有淋巴结转移，仅低于SPA患者(47.4%)，高于普通APA患者(10.9%)。对12对肺原发病灶和脑转移瘤的研究结果表明，脑转移瘤的生长方式多为实体型(n=5)和筛状型(n=4)[18]。总体而言，CPA与较高的病理TNM分期相关[14-16]。

大多数肺腺癌由多种亚型组成，其中某些特殊亚型的存在与影响预后的危险因素有关，包括淋巴管/血管浸润、胸膜浸润和肿瘤通过空气腔扩散(STAS)[4，19]。一些东亚队列研究表明，筛状结构的肺腺癌与淋巴管/血管侵犯的比例较高[14，15，17]，这一结论在北美队列研究中也得到了一致的验证[8]。其他研究表明，肿瘤STAS更多见于含有筛状成分的切除标本(73.4%-81%)。筛状成分的存在与肿瘤STAS显著相关，是肿瘤STAS的独立危险预测因子(OR=2.21，95%CI：[1.02~4.77])[12，20，21]。

筛状结构已在各种侵袭性肿瘤中发现，包括泌尿生殖系统肿瘤、乳腺癌、甲状腺癌、胃肠道肿瘤和气管肿瘤[22-26]。由于低分化肿瘤在形态学上难以鉴别，在病理实践中不足以诊断为原发性肺癌[7]，应进行综合免疫组化检查，以确定肿瘤来源，避免误诊转移。病理上常用的标志物有肺腺癌TTF-1/NapsinA，消化道肿瘤CK20/CDX2/SATB2/A33(GPA33)，甲状腺肿瘤PAX-8，乳腺癌GATA3，前列腺癌PSA/PACP，泌尿系统肿瘤GATA3/UPKs。甲状腺转录因子-1(TTF-1)是原发性肺腺癌的标志物，其阴性表达率通常与腺癌的恶性程度有关[27]。有研究表明，TTF-1在CPA中的阴性表达率高达17%，明显高于APA(6%)，与SPA(14%)相近[8]。通常用于评价肿瘤增殖能力和分化程度的Ki-67在肺腺癌CPA中的表达高于APA[9，28]。提示筛状生长型比腺泡型具有更强的侵袭性和增殖能力。

3、肺腺癌筛状生长型的预后

分析淋巴管/血管侵犯、肿瘤STAS、病理TNM分期等病理特征的最终目的是评估和计算肿瘤治疗后复发和存活的概率，这将直接影响术后随访策略和辅助治疗的制定。日本的一项研究[14]回顾了1999年至2013年间接受手术切除的735例肺腺癌患者，并指出筛状占优势的腺癌患者的5年无复发概率(RFP)(5年无复发概率：51%)明显低于APA患者(5年无复发概率：81%)；然而，它与SPA患者(5年RFP：48%)相当，高于MPA患者(5年RFP：27%)。多因素COX回归分析显示，与低度亚型(LPA/AIS/MIAvs CPA，HR=0.0 4，95%CI：[0.0 1−0.30])或中级亚型(APA、PPAVS CPA，HR=0.5 3，95%CI：[0.15−0.6 8])相比，CPa是5年复发率较低的独立预后不良因素。Ⅰ期亚组分析结果显示，CPA与其他亚型5年RFP差异有显著性意义(CPA：61%；APA：88%；PPA：89%；SPA：59%；MPA：50%)，CPA与其他亚型的5年RFP差异有统计学意义(CPA：61%；APA：88%；PPA：89%；SPA：59%；MPA：50%)。这些结果与对1038例北美I期肺腺癌患者进行的另一项研究一致[8]。Meta分析显示，筛状癌分界值为10%的患者无复发生存率(RFS)明显低于无筛状癌患者(合并HR=2.87，95%CI：[1.34~6.17])。I期患者的亚组分析给出了相似的结果(合并HR=3.38，95%CI：[0.73-15.67])(补充图3)。然而，两种结果的异质性都很明显(I2≥均为90%)，这说明分析的数据有限，还需要进一步的研究来证实目前的结果。

对于生存分析，Warth等人[9]报道CPA患者的平均总生存期(OS)为62.7个月，介于APA(平均OS：71.3个月)和SPA(平均OS：54.5个月)之间。同时，CPA患者的无病生存期(DFS)在各亚型中最差(平均DFS为36.9个月)，这在一定程度上可能与其较高的复发率相对应。CPA患者的无病生存期(DFS)明显低于LPA患者(HR=2.99，95%CI：[1.16~7.68])。其他研究也证实了肺腺癌筛状生长模式的预后意义[11，12，15，30-32]。到目前为止，只有一项研究指出APA和CPA之间没有区别，但由于患者数量有限(n=8)[33]，结果的可信度可能不可靠。

我们的meta分析还显示，使用随机效应模型(补充图4)，与不含筛状成分的患者(合并HR=2.77，95%CI：[1.84-4.19])相比，具有筛状成分(截断值：10%)的患者的OS显著降低。亚组分析显示CPA患者的OS明显低于APA患者(合并HR=2.2，95%CI：[1.48-3.28])，但与PPA、SPA和MPA患者相比无显著性差异(附图5)。DFS分析显示，CPA患者的DFS明显低于APA患者(合并HR=2.88，95%CI：[1.58~3.28])、PPA患者(合并HR=2.09，95%CI：[1.42~3.07])和SPA患者(合并HR=1.85，95%CI：[1.37~2.48])，但与MPA患者没有显著差异(合并HR=1.56，95%可信区间：[0.97-2.50])(补充图6)。总而言之，我们的荟萃分析表明，CPA的复发率高于APA，而生存率低于APA。CPA应从APA中分离出来，作为肺腺癌的一个新亚型。

目前病理检查应以每种成分增加5%的方式记录，某些侵袭性较强但不占优势的成分对预后有何影响仍是个问题。Kadota等人[8]根据筛状成分(<10%，10%~39%，≥40%)对Ⅰ期患者进行分组，发现复发率<10%与10%~39%之间差异有统计学意义(5年复发率：76%vs 84%；P=0.01)，10%~39%与≥40%(5年复发率：84%vs 65%；P=0.096)无显著性差异。因此，作者将10%作为区分潜在攻击性的分界值，并在他们的2019年研究中也使用了10%作为分界值[14]。与此同时，丁等人以筛状成分5%作为筛状成分，其累积复发率与OS差异有显著性(5年局部区域CIR：57%vs 20%，P<0.001；5年远隔CIR：31%vs 9%，P<0.001；5年OS：8%vs 56%，P<0.001)。张某等人[16]以5%为界分为无筛状型和筛状型，两组间OS和DFS有显著性差异(平均OS：66.6月vs36.1个月，P<0.001；平均DFS：46.4月vs27.6月，P=0.005)，两组间差异有统计学意义(平均OS：66.6月vs36.1月，P<0.05；平均DFS：46.4月vs27.6月，P=0.005)。多因素COX回归分析显示筛状成分(≥5%)是OS的独立危险因素(HR=2.77，95%CI：[1.10~6.96])，而不是DFS(HR=1.5 5，95%CI：[0.77~3.12])。

从另一个角度看，筛状结构和融合腺体具有一系列不规范的病理特征，不同于目前五种主要的腺癌组织亚型，这在临床和病理实践中可能会造成混乱。因此，一些学者将两者结合成复合腺模式(CGPS)。与APA相比，以CGP为主的腺癌具有较高的TNM分期、淋巴/血管浸润和较差的临床预后(平均OS：66.4个月比90.3个月；平均RFS：50.1个月比73.1个月)，与SPA患者(平均OS：66.4个月比67.8个月；平均RFS：50.1个月比41.3个月)有很强的相关性。多变量Cox回归分析显示筛状腺和融合腺共存是影响死亡的独立危险预后因素。(HR=3.25，95%CI：[1.35-7.86])[11，17]。

MPA/SPA的患者显示辅助化疗对DFS有好处，而PPA/APA患者不受益[34]，这在一定程度上意味着低分化肿瘤对化疗更敏感。因此，可以推测筛状腺癌可能比APA对化疗更敏感。Warth等人的研究成果。[9]分析CPA患者的OS和DFS，发现CPA患者与其他亚组相比DFS最差，但表现为中等程度的OS。作者推测，对于CPA，OS和DFS之间的差异可能是复发后对化疗的反应比其他亚组更好。然而，Kadota等人。[14]报道筛状占优势的腺癌患者的3年复发后生存率(PRS)为27%，低于低至中级亚型(LPA、APA和PPA亚型：53%)或高级别亚型(SPA和MPA：45%)，但均无显著性差异(均P>0.05)。应该进行进一步的调查来核实这个问题。

4、肺腺癌筛状生长方式的遗传变异

突变是肿瘤的重要标志，某些特定的突变会影响治疗的选择。近年来，更多关于肿瘤体细胞突变和微环境的研究为肺癌的靶向治疗、化疗和免疫治疗带来了前所未有的突破[35]。这些治疗的进步提高了携带Driver基因突变的患者的存活率，特别是对晚期疾病的患者。目前的研究主要集中在筛状生长模式的组织学特征与已知的肿瘤驱动基因突变之间的关系。基因融合是肺癌的重要突变类型，包括ALK、ROS1和RET。Kim等人。[36]据报道，筛状结构是区分ALK重排肿瘤和ALK阴性肿瘤的最值得注意的组织病理学特征之一(OR=3.25，95%CI：[1.13~9.34])。许多研究指出，筛状生长模式与东亚和法国队列中的融合基因突变(ALK，ROS1，RET)显著相关[17，37-43](表1)。同时，筛状生长模式在体内和体外常常伴随着粘蛋白的产生[44]。有研究表明，伴有粘蛋白产生的筛状生长模式和含有印戒细胞成分的固体亚型是融合基因突变(ALK、ROS1、RET)肺腺癌的共同组织病理学特征[37、38、41]。有趣的是，携带ALK融合突变的肺腺癌有更高比例的肿瘤STAS(77%比42%)[20]，这与我们前面讨论的结论有关，即在筛状生长模式中STAS和ALK的表达更常见[12，36]。然而，有研究表明融合基因突变与筛状生长方式无明显相关性[8，9，11，15，16]。

表1 报道筛状生长模式与融合基因突变显著相关的研究

EGFR和KRAS的体细胞突变在肺癌中很常见，也很重要。筛状占优势的腺癌中KRAS突变的比例较高(50%)，但CPA患者中没有携带EGFR突变。KRAS突变是白人人群中最常见的驱动突变，与吸烟有关[45]。KRAS突变是早期肺腺癌复发率高、生存率差的有力预测因子[46]。高KRAS突变率将导致筛状生长型患者更大的复发率[8，14]。Moreira等人。[11]在37例筛状生长型患者中，发现2例(5%)携带EGFR突变，10例(27%)携带KRAS突变。筛状生长模式与表皮生长因子受体突变显著相关(P=0.016)。然而，Qu和他的同事们发现，在130名筛状生长型患者中，31名患者携带EGFR突变，5名患者携带KRAS突变，但筛状生长模式与EGFR或KRAS突变没有明显关联[15，16]。尽管如此，特定的基因变异与筛状生长模式之间的关系似乎仍然存在争议，需要进行更多的进一步研究才能弄清楚。

肺腺癌筛状生长模式虽然呈现腺腔结构，但比腺泡模式更具侵袭性。筛状结构与预后不良的危险因素(淋巴管/血管侵犯、STAS、粘蛋白产生和较高的TNM分期)、较高的复发率和较短的生存期显著相关。形态学上，筛状生长形态表现为较高的有丝分裂像、较大的坏死面积和较明显的核仁。侵袭性的临床病理特征和较强的增殖能力引出了一个问题：筛状生长型是否应列为一种新的肺腺癌亚型，并且与实性和微乳头型合并为高分化腺癌。筛状生长型(CGP)是一种新的肺腺癌病理亚型，需要进一步研究，特别是多中心大样本研究，才能更好地提高肺癌的临床诊疗水平。

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