趋势解读 | 恒瑞、百济、信达纷纷押注TIGIT或将面临滑铁卢？

▲数据来源：美柏医健公开资料整理

从上述表格来看，暂时表现还不错，但对照组阿替利珠单药数据有点弱，所以拉开了差距。再者迄今为止，总生存率OS这个黄金标准还没有开始测试，有待观望。

罗氏数据出来后，很快在接下来九月份EMSO上，默沙东也公布了早期临床数据。虽然没有对照组，结果显示为期平均11个月（罗氏为10.9个月）的随访后，ORR为46%，比罗氏的31.3%略好，PFS为8.4个月。同样，联用有效也建立在患者PD-L1只高于1%的基础上。

▲数据来源：EMSO摘要

二、回到起点

既然临床实验数据有限，让我们回到起点，看看基础研究能带来什么启示。

TIGIT最早于2009年由罗氏旗下基因泰克团队发现【3】，TIGIT特异性表达在NK细胞和T细胞上, 总共有三个配体，分别是CD155、CD112和CD113，其中TIGIT和CD155的亲和力最高。

和大多数已知免疫检查点不同，TIGIT和配体间保持“多对多”的关系。这就给了两个暗示，第一，TIGIT的作用机制相对来说更为复杂；第二，单单抑制TIGIT效果可能有限。

▲图一：免疫检查点相互作用

图片来源：Mol Cancer 18, 155 (2019)

TIGIT的机制还有不少争论，一种观点认为TIGIT可和CD226竞争结合CD155，抑制T细胞、NK细胞的抗肿瘤免疫反应，类似CTLA-4；另一种观点则认为TIGIT干扰CD226的同源二聚化，从而抑制CD226抗肿瘤免疫反应。

尽管不清晰哪条信号通路为主，但TIGIT抗体和PD-(L)1抑制剂可协同激活免疫系统杀伤肿瘤这个结论是一致的。TIGIT+PD(L)1联用动物实验主要是以结肠癌模型为主，比如CT26（图二A和B）。

CTLA4作为PD-(L)1联用的热门靶点，特别是针对NSCLC，已有几个临床实验正在开展，比如Checkmate 592等，因此笔者尝试挖掘一些可和TIGIT进行比较的数据，至少动物模型一致。

虽然治疗方案不完全相同（图二C），但可以看出，TIGIT或CTLA4和PD-(L)1抗体联用后，40天小鼠的存活率相当，都可达到近80%。

从上述临床和临床前数据来看，TIGIT+PD-(L)1抑制剂联用对抗“冷肿瘤”不是很乐观，单药潜力有限必须套餐，并且在非“冷肿瘤”适应症上也难创造力拔山河的神力。

三、Fc or not Fc

当然，效果平平也有可能和抗体设计相关。虽然都是TIGIT抗体，拿着放大镜仔细瞅瞅其实大不一样。

▲数据来源：Nat Biotechnol. 2020 Sep;38(9):1007-1009

现有TIGIT抗体的显着差异在于其Fc区。罗氏的和默沙东人源化都采用野生型IgG1，百济神州的BGB-A1217也具有完整的 Fc 功能。保持Fc可以维持TIGIT定向的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），促进和T细胞和抗原呈递细胞间的对话，增强特异性T细胞反应而不受Treg细胞的捣乱等，但同时也可能中伤T细胞毒性细胞。

为保险起见，Arcus和BMS则是选择灭活Fc区的突变型IgG1，Compugen和Astella直接使用弱Fc的IgG4。Seattle Genetics则反其道而行之，选择了糖基化增强Fc的IgG1。

有关Fc的去留问题一直没有定论，笔者上篇文章 《CD47能否顺利接棒成为后PD-1时代明星靶点？》 也聊过这个问题。

就TIGIT来说，虽然默沙东等公司的小鼠数据表明Fc结合对降低肿瘤活性必不可少【4】，Fc野生型还是Fc突变型的临床差异还需等到Arcus或BMS的数据出来才能进一步评估。

四、写在最后

2014年第一个PD-1抑制剂K药获批后，各大企业已慢慢从PD-(L)1开发转移到联合疗法战场，尝到PD-1丰厚红利的玩家大手笔力争保住霸主地位，其他企业也担心再次错失良机，纷纷加入试图弯路超车。PD-(L)1联用靶点已从2017年的263增长到2019年的468【5】。

在近500个靶点里，有多少仅仅是因为自家管线刚好有顺便拿来试试，有又多少是观望大玩家们占了山头便一拥而上。如果前几年进军PD-(L)1联合疗法有可能从蛋糕里分一杯羹，现如今伴随着国内PD-1大幅度降价，市场严重缩水，挤破头辛苦分一块可能也远远没预期那么大。

再回到文章最早提的问题，TIGIT是否遭遇滑铁卢？

从客观数据来看还是可圈可点值得期待，但和其他“爆款”靶点一样，TIGIT抗体哪怕上市，现进入临床的企业已高达十余家，中国本土也有两家，参考PD-(L)1抑制剂的市场配额，后进者投资回报非常有限，除非能优化抗体做出有绝对临床优势的同类最优。

事实上，除TIGIT外，还有不少新的PD-(L)1联用靶点值得关注，跳脱出肿瘤免疫大潮在其他领域也有不少机会。在和头号玩家们拼速度，赛技术的同时，也不妨留意下。

【参考文献】

【1】百济神州如何再造biotech最大股权融资案？PD-1后，王晓东最期待这个产品

【2】In early blow to Kenji Yasukawa's R&D revamp, Astellas drops out of the TIGIT race, citing PhI failure

【3】Nat Immunol. 2009 Jan;10(1):48-57.

【4】Requirement of Fc gamma receptor-mediated myeloid-cell activation for effective cancer immunotherapy with an anti-TIGIT antibody

【5】Nat Rev Drug Disco. 2019 Nov;18(12):899-900