脊肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种严重的神经肌肉疾病，主要由运动神经元基因1（SMN1）的突变引起，属于常染色体隐性遗传病。SMN1基因突变导致脊髓前角运动神经元进行性死亡，进而引起肌肉无力和萎缩，这一疾病在婴幼儿中尤为严重，被称为“婴幼儿的头号遗传病杀手”。

在人群中，SMN1基因的变异携带率相对较高。SMA患者不仅病情严重，而且治疗成本高，预后差，严重影响生存质量。为了减少SMA患者的出生和改善预后，我国专家学者结合国情发布了《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》，通过筛查策略的有效实施，以其降低SMA的发病率。

SMA曾经是一种无法治愈的疾病。然而，进入21世纪后，随着对SMA致病机理的深入研究和新型药物的开发，SMA患者看到了希望。已有针对SMA的治疗药物得到批准并用于临床，极大改善了患者的生活质量。

本文作者在详尽的文献回顾中，追溯了SMA研究的历程，从1891年首例SMA患者的报道，到1995年SMN1/SMN2基因的发现，再到三级预防策略的开展和新型治疗药物的临床应用。作者在文中表达了对这一光辉历程的感慨，每一代的医学研究者都为之付出了巨大努力。这些成就不仅彰显了医学研究的进步，也体现了人类对抗遗传疾病的坚定决心。

作者寄望于新一代医生和研究人员能够领会SMA的历史进程及其治疗进展，从而继续推动该领域的研究与发展。

SMA的发病率约为1/10,000至1/20,000的活产婴儿，携带者频率在普通人群中为1/40至1/70。

SMA的临床表现差异较大，根据患者起病年龄和病情进展情况，分为五种亚型：

0型（最严重的类型，发病于出生前，出生后发展为严重的呼吸衰竭）

I型（Werdnig-Hoffmann病；一种严重的类型，发病于6个月龄前，无法独坐）

II型（Dubowitz病；一种中间类型，发病于18个月龄前，能够独坐，但不能站立或行走）

III型（Kugelberg-Welander病；一种轻微类型，发病于18个月龄后，能够独立站立和行走）

IV型（最轻微的类型，发病于30岁后）。

在1990年，美国Gilliam等人，法国Melki等人在同一时间将SMA的基因位点定位于第5号染色体的相同区域5q13。1995年，在5q13区域发现了两个与SMA相关的基因，SMN1和SMN2。这两个基因是旁系同源基因。位于端粒侧的SMN1基因是SMA的致病基因，它的丢失或缺陷会导致不同表型的SMA。位于着丝粒侧的SMN2基因是SMA的修饰基因，它的拷贝数与疾病的严重程度有关。SMN1和SMN2呈现倒置重复或者串联重复。

Nusinersen作用机制

Hua等人提出，nusinersen阻碍了SMN2前mRNA内含子7中的ISS-N1与hnRNP A1/A2之间的相互作用，然而，Singh等人提出了一个不同的机制。Nusinersen改变了SMN2前mRNA的二级结构，促进了U1 snRNP在SMN2前mRNA外显子7的5'剪接位点的招募。

备注： 2016年美国FDA批准世界首款精准治疗SMA药物诺西那生钠(Nusinersen)上市，2019年中国获批，2021年纳入医保。诺西那生钠注射液经腰椎穿刺鞘内给药，患者需要长期用药。

Zolgensma作用机制

Zolgensma是一种基于scAAV9载体的药物，能够穿过血脑屏障。载体内含SMN基因cDNA，将正常SMN1基因导入患者体内，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。

备注：2019年索伐瑞韦Zolgensma (onasemnogene abeparvovec)在美国上市，是全球首个针对SMA的一次性基因疗法，用于2岁以下的SMA患儿，一次性静脉给药，被称为“史上最贵药”。国内尚未获批临床应用。

Risdiplam作用机制

Risdiplam可能针对SMN2外显子7的两个区域对高度选择性的pre-mRNA进行剪接。第一个区域是SMN2转录的pre-mRNA的7号外显子的5'-剪接位点（TSL2）。一个risdiplam分子稳定5'-剪接位点RNA序列和U1 snRNP RNA序列的双链，并促进剪接起始。第二个区域是SMN2外显子7内的内含子剪接增强子2（ESE2）周围的内部结构。Risdiplam分子结合到ESE2区域，改变SMN2外显子7前半部分的茎环结构（TSL1）。与ESE2区域结合的Risdiplam分子抑制hnRNPG蛋白的结合，同时促进两种剪接调控蛋白的结合：远上游元件结合蛋白1（FUBP1及其同系物，KH型剪接调控蛋白（KHSRP）。TSL1包括一个顺式作用元件，抑制SMN2外显子7的剪接，而FUBP1和KHSRP蛋白是反式作用因子，促进SMN2外显子7的剪接。

备注：利司扑兰是首个SMA口服治疗药物，2020年利司扑兰（Risdiplam）在美国上市，2021年6月利司扑兰在中国首次获批用于治疗2月龄及以上SMA患者；2023年1月列入医保；2023年6月，国家药监局正式批准利司扑兰口服溶液用散适用人群拓展至 16 日龄及以上的 SMA 患者，患者需要长期用药。

（1）无症状SMA的筛查

随着新型药物nusinersen、onasemnogene abeparvovec和risdiplam在临床上的应用，SMA的早期诊断变得至关重要。延误或错误诊断可能导致治疗效果大打折扣。临床试验表明，这些药物在无症状的SMA患者中效果显著。如果在症状发展之前治疗，预测患有SMA I的婴儿也能够独坐，SMA II的婴儿能够独立行走。此外，全球范围内基于人群的新生儿SMA筛查项目正在增多，有助于在症状出现之前就开始治疗，从而提高治疗效果。需要注意的是，这些筛查大多针对的是SMN1基因的缺失，而非基因内的突变。

（2）防止SMA延迟诊断

在SMA的新生儿筛查开始之前，SMA的诊断往往会被延迟，这可能导致治疗时机错过。在SMA新生儿筛查开始之前，SMA I通常在6个月被诊断，SMAII和III分别在20个月和50个月大时被诊断。然而，新生儿筛查可以防止诊断的延迟，并使患者尽可能早地接受治疗。目前，新生儿筛查可以检测到无症状和有症状的SMA，并在出生后3至4周内开始治疗，实现较好的运动功能。此外，对于那些有其他合并疾病的SMA患者，新生儿筛查尤为重要。新生儿期间，对低肌张力的鉴别诊断非常困。患有低肌张力的婴儿出现呼吸或其他问题可能会导致SMA延迟诊断。新生儿SMA筛查可以帮助在症状出现之前做出诊断，防止SMA延迟诊断。