蜀建兴五年（227）春，诸葛亮向后主刘禅上《出师表》，请兵北伐，后主允准，下讨魏诏书，授诸葛亮主持讨魏专命之权。三月，诸葛亮率十万大军，自益州出兵汉中，扎营于沔北阳平关，设丞相府，实行耕战，伺机进攻曹魏。以汉中太守魏延为丞相司马，军前听用，调巴西太守吕乂为汉中太守，兼与督农，充实军粮。一面治戎习武，操练士卒，加强关隘守御，以作持久之计。同时又派人暗中与魏新城（今湖北省房县）太守孟达密约，嘱其伺机举事反魏，蜀将派兵策应，以形成内外夹攻之势。
第一次北伐（街亭之战）
蜀建兴六年（228）一月，诸葛亮与诸将计议，魏延曰：“闻魏以夏侯楙为安西将军，镇守长安，楙，魏主婿也，怯而无谋。今假（借）延精兵五千，负粮五千，直从褒中出，循秦岭而东，当子午而北，不过十日，可到长安。楙闻延奄至，必弃城逃走，……彼东方相合聚，尚二十日许，而公从斜谷来必足以达，如此则一举咸阳以西可定也。”诸葛亮遂曰：“此悬危，不如安从坦道，可以平取陇右，十全必克而无虑。”于是扬言将出军斜谷，攻取郿县。派镇东将军赵云、扬武将军邓芝为疑军，先自褒城北上，据箕谷，修斜谷道。诸葛亮自率蜀军主力六万多人，自汉中出沔阳阳平关向陇右祁山进军。
魏国以为蜀刘备既死，多年寂寂无闻，对蜀疏于防备。突闻诸葛亮出兵祁山，朝野恐慌。诸葛亮所率蜀军主力，久经训练，士气旺盛，所到之处，望风披靡。魏国的南安、天水、安定三郡相继响应蜀汉，姜维在翼城（今甘肃甘谷县南）向诸葛亮请降，关中大震。魏派右将军张郃督步骑兵五万人，自长安西进，过雍（今凤翔县）、阡（今千阳县）抵抗蜀军；令大将军曹真坚守陈仓并击破箕谷之蜀军。
是年二月，诸葛亮在西城（今甘肃西和县），派参军马谡、裨将军王平、督将军李盛、黄袭等为前锋，疾驰街亭（在今甘肃秦安县陇城镇），与魏争战。因马谡违亮节度，蜀汉大败，王平收合各营散兵而返。诸葛亮迁移西县民众千余家退回汉中，将马谡下狱。赵云、邓芝知大军已退，亦自箕谷徐徐退回汉中。第一次北伐失败。
为严明军纪，诸葛亮忍痛斩马谡及将军李盛，夺去将军黄袭的兵权，加拜王平为参军讨寇将军。诸葛亮引咎自责，上疏请自贬三等，赵云亦上疏请贬。后主禅派人安慰，遂以亮为右将军行丞相职权，总理大事如前，以赵云为镇军将军，以魏之降将姜维为仓曹掾使典军事。
第二次北伐（攻陈仓，再出祁山）
蜀建兴六年（228）五月，诸葛亮以魏兵东下攻吴，关中空虚，认为可乘此机再次举兵伐魏，但蜀国群臣多以街亭之败而非议。十一月，诸葛亮再次上疏后主（即《后出师表》）请求再出兵北伐。十二月，诸葛亮率数万军队，从沔阳（今勉县）、故道出，直抵双石（古故道县，今凤县双石铺），向大散关进兵，袭魏陈仓。陈仓地势险要，易守难攻。曹真派郝昭据守，蜀军劝降，郝昭拒不投降，双方激战二十余昼夜。魏明帝急调右将军张郃、将军王双等回援关中。诸葛亮因攻城不下，粮尽不济，下令回师汉中。魏将王双尾随紧追不舍，被诸葛亮伏兵斩杀。蜀分兵令将军陈式率军进攻魏武都、阴平二郡（今甘肃南部）。建兴七年（229）春，魏雍州刺史郭淮率军援救武都，诸葛亮率蜀军主力迎击郭淮于建威（今甘肃武都县东北、西和县南），郭败退。诸葛亮对当地氐、羌抚慰，留陈式等镇守武都、阴平二郡。因此战后期获胜，后主刘禅复拜诸葛亮为丞相。战后，诸葛亮分兵在沔水北筑汉城，以御魏军从故道来犯；在城固筑乐城，以御魏军从骆道、子午道来犯。
第三次北伐（首阳之战）
魏太和四年（230）七月，魏分三路进兵汉中：曹真自长安率军入子午谷，以一部入斜谷，司马懿自南阳溯汉江西上，张郃自陇西向建威白马关进击。八月，诸葛亮率军移城固赤坂（今洋县龙亭），抵御魏军来攻。令李严自江州（今重庆）率兵二万增援汉中；令魏延、吴懿率轻骑自河池（今甘肃徽县）出祁山，钻隙潜行，西入羌中以牵制张郃，并以蜀中锦绢等物，结好少数民族，换取马匹。
曹真进军途中，遇上三十多天大雨，山洪暴发，道路泥泞难行，士卒多死，军资多失，各军进退不得，狼狈不堪。魏明帝知悉后，乃于九月下令诸军撤退。
在陇西的魏将军张郃得知蜀军魏延与吴懿率军西上时，害怕攻其背后，于是退守上邽（今甘肃天水西南），并令后将军费瑶、雍州刺史郭淮冒雨西行以截击魏延等。张郃遂急报大司马曹真。曹令费瑶、郭淮等严守狄道（今甘肃临洮），令张郃守上邽以防魏延等联合西羌进攻。
十一月，魏延、吴懿率万骑自羌中返回，途中与费瑶、郭淮战于首阳（今甘肃渭源县东南首阳镇）之阳谿，瑶与淮军堵绝要道，布伏兵于谷底，夜包围魏延营地，诸葛亮率军接应，对魏军内外夹击。郭淮败退狄道，等待援军，及至张郃率援军赶来，诸葛亮已率蜀军回汉中。
第四次北伐（围攻祁山之战）
诸葛亮为解决军粮运输困难，命蒲元在沔阳（今勉县）黄沙试制木牛、流马，改进运粮工具。并命李严以中都护兼丞相府事，主持督办兵员补充和粮食供应。同时，派人西入羌中，北往鲜卑，联结边地少数民族，扰乱魏之侧翼，牵制敌军。
蜀建兴九年（231）二月，诸葛亮率八万蜀军，再次北伐，往攻祁山。魏明帝命屯驻南阳之大将军司马懿代曹真都督雍、凉二州诸军事，统领诸将，抵御蜀军。
诸葛亮采取避实击虚之策，留王平围攻祁山，分兵三万，自率魏延、高翔、吴班等将向北直捣上邽，时魏雍州刺史郭淮奉令自狄道（今临洮县）援救祁山，途中得知诸葛亮率军往攻上邽，与守将费瑶相约，夹击蜀军，然一战即败，蜀军占领上邽。司马懿、张郃知郭淮、费瑶战败，遂回援上邽，途中得知上邽已失守，于是占领上邽东山，恃险据守。诸葛亮自上邽移军攻东山，懿坚守不出战，以拖延时间，疲惫蜀军，诸葛亮令蜀军收割上邽附近小麦，以补军粮，司马懿仍不与战。蜀军割尽上邽小麦后，移军南行。司马懿起营追击蜀军。至西城（今甘肃西和县城北），诸葛亮回军求战，懿又急退，率众登山，据营自守。贾栩、魏平等数次请求出战，懿不许，诸将曰：“公畏蜀如虎，奈天下笑何？”司马懿病，问诸将，诸将皆请战，不得已于五月十日出战，以张郃攻蜀军后方之王平，自率诸军攻蜀军大营。诸葛亮令魏延、高翔、吴班各率一军分别迎战，魏军大败，蜀军获魏甲首三千级，甲铠五千领，虎贲三千张。张郃攻王平于祁山之南，王平坚守不动，郃攻而不克，亦退去。两军自此对峙，蜀军屡求战，魏军均坚守不出。
是年夏秋，天多霖雨，蜀军粮食转运困难。中都护兼署丞相府事李平（即李严），假称后主之意，以军粮不继，呼亮还军汉中。诸葛亮即分兵埋伏，防敌追击，然后徐徐退军回汉中。司马懿急令张郃引兵追击，于是张郃率万骑追至木门道（今甘肃西和县东南）谷口，亮回军攻之。张郃退，蜀军伏兵齐起夹击，万箭齐发，张郃中箭而死。
第五次北伐（五丈塬对峙）
四次北伐后，蜀因连年征战，士卒疲惫，国库空虚，急需恢复。诸葛亮回到汉中后休士讲武，劝农植谷，积蓄力量，以备再战。派人整修“山河堰”，以利发展农业。修复褒斜谷及故道之栈道邸阁。令蒲元改进“木牛流马”，督工大量制造。制造钢刀三千把。建兴十一年（233）冬，用“木牛流马”将大批军粮调运储备于斜谷口邸阁粮仓。
建兴十二年（234）二月，诸葛亮亲率十二万大军，由乐城北入，余自斜谷出，进至郿县渭水南一带（今岐山县境）。时司马懿督率关中诸军屯于渭水之北。遂率诸军连夜渡渭水，背水筑垒，以抗击蜀军。诸葛亮屯兵于五丈原（今岐山县西南），懿即令郭淮率重兵移屯北原，加紧修筑堑垒。堑垒未成而蜀军到，郭淮奋力抵抗，击退蜀军。后数日，蜀军攻阳隧，因淮军有备，蜀军攻而不克。诸葛亮乃移兵向西，以取陇城（今陕西陇县）等地，然后迂迥攻击司马懿，懿坚守不出。蜀军于五丈原分兵屯田，杂于民间，开荒垦田数千顷，与民互助灌溉耕种，更分建营仓，积谷储粮，以为久住再战之计。
自三月至六月蜀魏相峙，虽多次挑战，魏军均坚守不出。诸葛亮施计激怒，派使者到魏军营，以妇人服装送于司马懿，以羞辱之。司马懿坚守不战，以待蜀军粮尽自退，乘势而追击。诸葛亮派人至魏营下战书，司马懿不问军中事，只问诸葛亮寝食及事之繁简，使者答：“诸葛公夙兴夜寝，罚二十以上皆亲览焉。所啖食，不至数升。”遂告人曰：“诸葛亮食少事烦，岂能久乎？”
八月，诸葛亮自感身体不适，给后主上表：“臣若不幸，事宜以付琬”，此后病情日趋加重，遂与杨仪、费祎等商量身后事及退军部署，令魏延断后，姜维次之，若延不从命，军便自发。数日后，诸葛亮病死于帐中。长史杨仪、将军姜维等密不发丧，整军后退。及至司马懿知蜀军退走，下令追击，姜维、杨仪反旗鸣鼓以攻懿军，懿以为中计，急忙回营坚守。蜀军徐徐结阵入谷，然后为丞相发丧还汉中。
诸葛亮自建兴五年至十二年（227～234），在汉中主持北伐曹魏，前后历时八年。