Part 4 乳房发育 (Breast Development) 篇
黄体酮在青春期女性乳房发育中的作用
黄体酮在乳房发育上的作用以及在跨性别女性 HRT 中助于乳房发育的可能性，可通过顺性别女性青春期有关生物学来解释.黄体酮基本上在排卵期前的青春期阶段期间不会出现.初潮( Menarche )，第一次月经，一般上在乳房发育第 4 分期(Tanner 4)发生，虽然也可发生在某些女性的第 3 分期、以及第 5 分期中 (Tanner 5 乳房发育完成阶段) ( Marshall & Tanner, 1969 ; Hillard, 2007 ).乳房发育第 4 分期平均上是在乳房发育 2.5 年后开始，而乳房发育全期所需时间平均为 3.5 年.因此，黄体酮的出现在正常女性发育期中是相对较晚的事 ( Marshall, 1978 ; Begley, Firth, & Hoult, 1980 ; Drife, 1986 ).
生殖轴/系统在青春期女性中是未成熟的 ( Rosenfield, 2013 ; Gunn et al., 2018 ; Sun et al., 2019 ; Carlson & Shaw, 2019 ).在初潮后的 1–2 年，大多数的月经周期是无排卵的 ( Döring, 1963-Table ; Apter, 1980 ; Lemarchand-Béraud et al., 1982 ; Talbert et al., 1985 ; Venturoli et al., 1987 ; Rosenfield, 2013; Gunn et al., 2018; Carlson & Shaw, 2019).在非排卵期中，黄体不会从破裂后的卵泡形成，就不会有黄体酮的产生.只有大约一半的月经周期在第 5 分期时会排卵.此外，月经周期在初潮后的一段时间内异常的长 (50 天，相比于成人时的 28 天)，所以月经频率在每个生殖年后会减少.就算发生了排卵，初潮后少女的黄体期所导致的 P4 水平也比成年期更低 ( McArthur, 1966 Figure ; Apter et al., 1987 ; Venturoli et al., 1989 ; Sun et al., 2019).即使在女性青春后期，黄体酮的出现也是偶尔发生且非常有限的.而这不只是在 Tanner 5 分期，在之后的数年也是如此.生殖轴需要在初潮后 6 年以上来完全成熟并持续地排卵.在这段时间里排卵周期的速率逐渐增加直到 100%.只有到那时才会产生完全性黄体酮的接触.
有些发现表明，黄体酮对于青春期乳房发育是必不可少的.但是其中一个例子是，患有 完全性雄激素不敏感综合征 (简称 CAIS) 的女性.她们体内没有黄体酮但是却拥有良好且丰满的乳房发育.如上所述的另一个例子是，一部分在初潮前就到达 Tanner 5 (即: 完全乳房成长) 的女性，也是在没有黄体酮影响的情况下拥有良好的乳房发育.因为缺乏研究资料，我们不清楚黄体酮是否会影响青春期乳房发育，但是我们知道的是黄体酮在这方面上不是非常有希望的. 从理论上来说，过早引入黄体酮可能会对最终的乳房发育结果会产生不利影响，但这还需要更多的研究来证实这种可能性，这也可能仅适用于高剂量的孕激素使用 (详细请看—— “ 早期导入孕激素造成乳房发育不良的可能性 ” 篇).
一种说法 (主要源自于 Dr Will Powers) : “黄体酮可助于乳房成长，使其长得更大” 或 “黄体酮不能长胸，但是可以把胸变完整、变圆，把乳房的形状从尖变圆 (从第 4 分期成长至第 5 分期) ” 并没有证据能证实黄体酮是青春期乳房发育需要、或从 Tanner 4 发育至 Tanner 5 的必要激素.
关于黄体酮对于啮齿类动物乳腺形成的关系
来源 ( Ismail et al., 2003 )
此研究把老鼠的黄体酮受体(PRs)敲除后，并发现在乳房发育结果上与普通老鼠没有差别.黄体酮对于在老鼠怀孕期时乳腺小叶 (milk lobules)的成熟是非常重要的，而不是乳房成长，至少对于动物 (当 P4 水平比人类女性黄体期高 20 倍时).
“As a way of directly delineating progesterone’s involvement in general reproductive endocrinology and in mammary gland development in particular, a progesterone receptor knockout (PRKO) mouse was generated in which both isoforms of the PR were functionally ablated through gene targeting approaches [37]. As expected, abrogation of the progesterone signal resulted in an overt female infertility phenotype in which normal ovarian-, uterine-, and behavioral-functions were severely compromised.
Despite the above reproductive phenotypes, the PRKO mammary epithelium responded to the pubertal rise in serum levels of estrogen to generate a ductal architecture that was morphologically indistinguishable from that of the wild type (WT) virgin [37]. The normal development of the PRKO pubertal gland contrasted with the ER-α knockout (ERKO) gland in which the absence of the ER-α resulted in a defect in mammary ductal outgrowth at puberty [38]. In sum, the comparative analysis of the PRKO and ERKO mammary glands underscored the unique importance of ovarian estrogen, rather than progesterone, in the early postnatal stages of mammary gland development.”
患有 CAIS (完全型雄激素不敏感综合征) 的女性的乳房发育
患有 CAIS ( Wiki ) 的女性拥有被评估为“优秀”、“正常”、“丰满”、“完全”、“发达”、“肉感的”、“高于平均水平”的乳房发育. ( Morris, 1953 ; Roy hertz et al., 1966 ; Valentine, 1969 ; Adams et al., 1970 ; Polani, 1970 ; Weisberg, Malkasian, & Pratt, 1970 ; Dewhurst, 1971 ; Glenn, 1976 ; McPhaul, & Hughes, 1994 ; Quigley et al., 1995 ; McPhaul, 2002 ; Galani et al., 2008 ; Oakes et al., 2008 ; Tiefenbacher & Daxenbichler, 2008; Barbieri, 2017 )
John McLean Morris 这名妇科医生在 1953 年时对所有文献进行了回顾与总结 (包括 82 病例)，并把她们的状况命名为“睾丸女性化” (现在已过时的病名)，描述了她们的乳房为“异常的大”、“超大形” (Morris, 1953; Quigley et al., 1995).他 1953 年著名的评论说，这些女性都拥有“正常的女性乳房，但是往往有过度发育的倾向” (Morris, 1953).
但事实上，有些 CAIS 女性的乳房较大，而有些女性的较小 ( Wisniewski et al., 2000 )，并且我们也没有明确的数据能表明她们的乳房实际上比平均更大.就一般而言，CAIS 女性的乳房成长变化与普通女性个体之间的大小变化大体上相同.这是来自于文献中已发表的病例报告中，CAIS 女性的乳房发育照片集 ( Photo ).
在跨性别女性群体内的乳房发育一般上都不佳 ( Wierckx, Gooren, & T’Sjoen, 2014 ; de Blok et al., 2018 ; Reisman, Goldstein, & Safer, 2019 )，而从以上 CAIS 女性的乳房发育照片集所观察到的，她们的乳房发育结果都非常良好.只有某些非常幸运的跨性别女性，在具有最佳情况下才成功达成与平均上 CAIS 女性的乳房成长.
CAIS 女性的乳房从来没有被描述为“圆锥形”、“尖头”、或其他异常乳房形状.唯一的例外是她们的乳房有时候会被描述为“少女大小”、“相对上较小”、以及“乳头/乳晕较苍白” (Photo).这可能是因为她们的雌二醇水平在平均上为 35 pg/mL 左右 ( Table )，而与雌激素剂量所诱导的乳晕、乳头增大、色素等有关 ( Davis et al., 1945 ; Kennedy & Nathanson, 1953 ).因此，完整成人性乳晕/乳头的发育可能需要更高的雌激素水平.
CAIS 女性也不止是有第 3 分期的乳房发育，她们都能到达与普通女性一样的完全性乳房成长——第 5 分期/Tanner 5 ( Quigley, 1988 ; Quigley et al., 1995; Fortner, 2007 ; Cheikhelard et al., 2008 ; Ramos et al., 2018 ).文献中描述的患有较轻度——部分雄激素不敏感综合征 (AIS) 的女性也同样的拥有丰满的乳房发育 ( Lee et al., 2015 ; Saito et al., 2014 ).
患有 CAIS 的女性更值得注意的是因为她们拥有的黄体酮(P4)水平非常低，与男性的水平相似 ( Wiki-Table ; Barbieri, 2017).CAIS 女性再次证明，或许比其他来源更令人信服，黄体酮确实是在普通乳房发育中不必要的性激素.
尽管她们的乳房一般上很大，她们的乳房组织相对较少 (与脂肪和结缔组织相比)，和较小的肺泡发育，而这与她们缺乏黄体酮有关 (Morris, 1953; Simmer, Pion, & Dignam, 1965 ; McMillan, 1966 ; Perez-Palacios & Jaffe, 1972 ; Dewhurst & Spence, 1977 ; Shapiro, 1982 ).
目前比较有限的研究发现，黄体制剂(Progestins)并没有带来更好的乳房发育 ( Wierckx, Gooren, & T’Sjoen, 2014 ; Reisman, Goldstein, & Safer, 2019 ).事实上，使用 CPA 的研究发现乳房发育比使用其他抗雄激素药物来的更差.这可能是因为孕激素(Progestogens)的过早引入会干扰正常的乳房发育，这值得注意的是 CPA 在典型临床剂量下是个非常强力的孕激素.
当然，黄体酮对于乳房发育这方面未被真正地对顺性别与跨性别女性中研究过，就只有某些黄体制剂.有人认为由于黄体酮与黄体制剂不同所以带来的孕激素作用不同.但是黄体酮与黄体制剂都是孕激素受体激动剂，所以并没有理由证明它们对于乳房发育会有所不同.
早期导入孕激素造成乳房发育不良的可能性
文献中曾提起过早期孕激素的影响可能会引起乳房发育不良.一项动物研究发现，对兔子使用高剂量黄体酮可导致乳腺发育不良问题，而这在较低剂量下并不会发生 ( Lyons & McGinty, 1941 ).目前对于这种现象是否会发生在人类中还不清楚.并且如果确实可能发生这现象，能产生这种现象的 P4 水平依然不明.这页面是有关该主题的文献集合.
关于孕激素与人体乳房发育主题的所有已发表文献: Zacharin (2000) ; Bondy et al. (2007) ; Colvin, Devineni, & Ashraf (2014) ; Wierckx, Gooren, & T’Sjoen (2014) ; Kaiser & Ho (2015) ; Bauman, Novello, & Kreitzer (2016) ; Gawlik et al. (2016) ; Randolph (2018) ; Donaldson et al. (2019) ; Heath & Wynne (2019) ; Iwamoto et al. (2019) ; Crowley & Pitteloud (2020)
CPA 在跨性别女性 HRT 的使用
关于孕激素对于乳房发育不良问题，CPA 是值得提起的.这是因为 CPA 作为抗雄激素药物之外同时也是个强效的孕激素，在用于跨性别 HRT 的典型剂量下足以导致非常强大的孕激素作用.对跨性别女性使用雌激素+CPA 组合的研究一般上都显示了乳房发育不良问题 (Tanner 2–4, < A cup size) ( Kanhai et al., 1999 ; Sosa et al., 2003 ; Sosa et al., 2004 ; Wierckx et al., 2014 ; Fisher et al., 2016 ; Tack et al., 2017 ; de Blok et al., 2018 ; Reisman, Goldstein, & Safer, 2019 ; de Blok et al., 2020 ; Meyer et al., 2020 ). 但是，这可能是跨性别女性本身的乳房发育不佳，而与 CPA 或孕激素的使用无关.目前，澳大利亚正在进行一项关于此问题的随机对照试验(RCTs)，该试验可能会提供更多关于此问题的答案 ( ANZCTR ).
关于治疗乳房肥大症(Macromastia)的孕激素使用
关于治疗乳房肥大症所使用的孕激素这主题，有许多已经发表的病理报告与系列——( Sperling & Gold, 1973 ; Boyce, Hoffman, & Mathes, 1984 ; Ryan & Pernoll, 1985 ; Gliosci & Presutti, 1993 ; Sridhar & Jaya Sinha, 1995 ; Baker et al., 2001 ; Dancey et al., 2008 ; Sun et al., 2008 ; Bland, Howard, Romrell, 2009 ; Hoppe et al., 2011 ).在假设能在乳房组织中发挥抗雌激素作用的前提下，为了阻止或减缓乳房成长所投入的孕激素有——地屈孕酮(dydrogesterone)以及醋酸甲羟孕酮(MPA).这些临床试验取得了成败参半的结果.由于巨乳症的自治性质和其他局限性，在孕激素是否成功限制了乳房成长这方面无法得到可靠的结论.
17α-羟化酶 / 17,20 裂解酶缺乏症 (17α-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency)
据报道，患有 17α-羟化酶 / 17,20 裂解酶缺乏症 的女性经历雌激素治疗导致了乳房发育不良.据推测，这是由于此病导致早期高度黄体酮水平的影响下造成的 ( Turan et al., 2009 ; Athanasoulia et al., 2013 ; Deeb et al., 2015 ; Çamtosun et al., 2017 ; Fernández-Cancio et al., 2017 ; Kardelen et al., 2018 ).但这仅是个理论，并没有因果关系能证明孕激素是造成乳房发育不良的具体原因.
产前雄激素的暴露导致跨性别女性乳房发育限制的可能性
这篇会提到的可能性是会令各位跨性别女性非常沮丧的，但有必要提起的.
跨性别女性一般上的乳房发育比顺性别女性欠佳很多 ( Wierckx, Gooren, & T’Sjoen, 2014 ; de Blok et al., 2018 ; Reisman, Goldstein, & Safer, 2019 ).这可能是因为乳腺在产前 (胎儿时期) 的时候暴露在高量的雄激素下，导致乳腺内拥有低数量的雌激素受体(ERs)，从而造成对雌激素的反应性降低，最终削弱了乳房发育能力，这可能是造成乳房发育不良情况的多个因素之一.非常不幸的是，这很有可能是不可逆，治疗不了的.虽然目前已知产前激素暴露是会对老鼠的乳腺造成性别分化，而且在某些临床发现中也表明了这种情况在人类的可能性，但是还未确定在人类上是否也确实如此.另外，有许多数据也可以被认为是反对此可能性的 (如: 男性拥有乳头，男女新生儿拥有非常相似的乳腺构造) .也可能是其他因素 (如: 激素治疗方法) 所导致跨性别女性的乳房发育不良.无论如何，产前雄激素暴露作为一种可能性是非常合理的，而且仍然可以证明的.目前需要更多研究来证实此现象是否会发生在人类上.
支持此可能性的临床发现的病情一列:
- 3β-羟类固醇脱氢酶缺陷所导致的 CAH ( Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 3β-HSD2 deficiency )
- 完全性雄激素不敏感综合征 ( Complete androgen insensitivity syndrome / CAIS )
- 芳香酶过量综合征 ( Aromatase excess syndrome / AEXS )
- 5α-还原酶 2 型缺陷症 ( 5α-Reductase type 2 deficiency )
***关于这些病情与乳房发育不良的关系在以后可能会做个详细的文章
高剂量雌激素与乳房发育的关系
“胸部的疼痛感就代表着正在成长中的胸部”
这说法被广泛流传在跨性别界内，但这不正确.在女性中使用的高剂量雌激素治疗导致的高雌二醇水平，150 pg/mL 以上的 E2 ( Sitruk-Ware et al., 1984 )，是与乳房疼痛感有关的.暂时性或依赖于雌激素的暴露下造成的乳房增大也会因体液潴留导致，而这现象会因停药而逆转，并不会导致永久乳房增大或发育.乳房疼痛感一般上都会因为高雌二醇水平而发生，而不一定是因为乳房正在发育.
关于将雌二醇凝胶涂抹在乳房上来刺激乳房发育的这方法，已发布的临床研究显示将雌二醇应用在乳房上只能导致暂时性的乳房增大 ( Cernea, 1944 ; Kaiser & Leidenberger, 1991 ; Ribas, 2010 ).患者通常怀有希望的“含有雌激素的乳房增大软膏” 等药物，充其量只能导致暂时性且不深刻的结果 ( Keller, 1984 ).在女性中投用口服雌二醇也得到如此的结果.