近日，奥雷巴替尼（曾用名：耐克替尼，商品名：耐立克）被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“拟突破性治疗品种”公示名单，用于治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者。

▲耐力克被纳入拟突破性治疗品种公示名单

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“十分感谢相关政府部门对耐立克临床价值的认可！此次耐立克拟获纳入突破性治疗品种，显示其在SDH缺陷型GIST领域具有重大的临床潜力和价值，也是该药物开发过程中在血液肿瘤之外的又一个重要里程碑。我们将继续与CDE保持紧密沟通，以期进一步加速相关适应证在中国的开发速度，早日惠及患者。”

胃肠道间质瘤

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种好发于消化道的间叶源性肿瘤，其发病率约为1/10万-2/10万，在临床上显示不同的生物学行为，以瘤细胞显示卡哈尔间质细胞（interstitial cells of Cajal）分化为特征，免疫组织化学标记显示瘤细胞通常表达CD117和DOG1， 分子检测显示超过 80% 的GIST患者具有KIT或PDGFRA基因活化突变，少数病例（约占10%-15%）未发生KIT/PDGFRA基因突变，被称为野生型GIST ——包括琥珀酸脱氢酶（SDH）亚单位 、BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突变，以及NTRK3、FGFR1和BRAF等基因重排等。 在野生型GIST中，SDH缺陷型GIST占比超过 50% ，这一罕见亚型存在巨大的、未被满足的临床需求。据悉，SDH缺陷型GIST患者通常对现有的TKI药物不敏感，虽然早期的局限性患者可通过手术治疗，但大部分患者仍然会复发。目前尚无针对复发和晚期SDH缺陷型GIST患者的标准治疗方案，5 年无事件生存率（EFS）仅为 24% 。

奥雷巴替尼（耐立克）

耐立克是亚盛医药原创 1 类新药，是第三代TKI和多激酶抑制剂，靶向ABL1、KIT、PDGFR、FGFR、FLT3、VEGFR和SRC，是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果，获国家“重大新药创制”专项支持。

2021 年 11 月，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准耐立克上市申请，用于治疗用于任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）或加速期（CML-AP）的成年患者；目前，耐立克的该适应证已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。2022 年 7 月，NMPA受理耐立克的上市申请并纳入优先审评程序，用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）患者。

▲NMPA附条件批准奥雷巴替尼上市

▲《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》

而在海外，该药于 2019 年 7 月获FDA临床试验许可，直接进入Ib期临床研究；其临床试验进展自 2018 年开始，连续五年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告，并荣获 2019 ASH年会“最佳研究”的提名。目前，耐立克共获 1 项美国食品药品监督管理局（FDA）审评快速通道资格；4 项美国FDA孤儿药资格认定，适应证分别为CML，急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）和胃肠道间质瘤（GIST）；还获一项 1 项欧洲药品管理局（EMA）的欧盟孤儿药资格认定，适应证为CML。

▲奥雷巴替尼获4项FDA孤儿药认定

▲EMA授予奥雷巴替尼CML孤儿药认定

而在血液肿瘤领域的临床开发与应用之外， 耐立克在多个临床前GIST模型中呈现了抗肿瘤活性，并得到临床数据的初步验证。值得一提的是，在SDH缺陷型GIST患者中呈现出令人振奋的抗肿瘤活性。

2021 年 7 月，亚盛医药与信达生物制药达成在中国市场就奥雷巴替尼在肿瘤领域共同开发和共同商业化推广的战略合作。

突破性治疗药物资格认定

突破性治疗药物资格认定是为了加快开发针对严重疾病、且已在初步临床试验中显示疗效或安全性方面显著优于现有治疗手段的新药而设计的。获得突破性治疗药物认定能够使该药在研发过程中与CDE密切交流、获得指导，从而加快新药上市，更早解决中国病患未满足的临床需求。

此次获批是基于一项正在进行的开放标签、多中心1b/2期试验（NCT03594422）的初期数据。 这项研究旨在评估口服奥雷巴替尼在GIST或其它实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。 研究参与者每隔一天口服一次奥雷巴替尼（28天为一个周期）。在 3 名患者接受 20 mg剂量治疗后，其他患者按 1:1:1 的比例随机分配，分别接受30 mg、40 mg和 50 mg剂量的药物治疗。

▲研究设计

该研究招募了经组织学和/或细胞学证实的晚期和/或转移性GIST或其他实体瘤患者。GIST患者必须对伊马替尼原发耐药（一线伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，或经免疫组化证实的SDHB缺陷，或NF1突变），或伊马替尼治疗失败，或伊马替尼和至少一次其它TKI治疗失败（伊马替尼或其它TKI治疗超过 6 个月后，肿瘤缓解或稳定后再次进展）。入组患者应符合如下条件：12 岁及以上的男性或非孕妇或哺乳期妇女；需要具有 0-2 的 ECOG 体能状态；估计生存期为 3 个月或更长时间；以及可接受治疗的血液、骨髓、肾脏和肝功能；肌钙蛋白（I/T）≤正常上限；射血分数≥40%；QTc间隔≤450ms（男性）/470ms（女性）。如果患者在接受首剂奥雷巴替尼前 28 天接受过化疗、生物制剂、免疫治疗或放疗，或在首剂奥雷巴替尼后 2 周内接受TKI，则不能入组研究。

▲入组条件

根据 2023 年ASCO会议上公布的数据显示：截止 2023 年 1 月 15 日，共入组SDH缺陷型GIST患者 20 例。患者中位年龄为 30 岁（14-56）。奥雷巴替尼采用 20-50 mg（50 mg剂量组n = 6；40 mg剂量组n = 8；30 mg剂量组n = 6），隔日给药（QOD）的方式，28 天为一个治疗周期。20 例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为 7.8（1.81 - 42.3）个月，其中 5 例患者获得部分缓解（PR）。 在接受奥雷巴替尼治疗 16 周以上的 16 例可评估疗效的患者中，CBR（CBR = CR [完全缓解] + PR + SD [疾病稳定]> 16周）为 93.8%（15/16）。 奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达 42 个月。

▲基线数据

安全性数据

所有的患者都经历了至少一次在治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中，大部分AE为 1/2 级；2 例患者经历了3级AE；唯一的血液学相关AE（≥20%）为贫血（55%）。共 15 例（75%）患者经历了治疗相关不良事件（TRAE），其中，仅 1 例患者出现 3 级TRAE，为中性粒细胞减少症。 研究中未发生严重TRAE。

奥雷巴替尼给药剂量达 50 mg QOD时，耐受性仍良好，并且在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显示出良好的抗肿瘤活性。其中，在 20 例可评估疗效的患者中，5 例（25%）患者达到PR；在接受 16 周以上治疗的 16 例患者中，CBR达 93.8% ，以上积极发现值得进一步研究。该项临床研究的主要研究者，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长，中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授表示：“ 奥雷巴替尼为这类极罕见的无标准治疗的SDH缺陷型GIST提供了新的治疗手段，疗效优异，安全可控，可能为这一治疗领域带来重大突破。 ”

信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“ 我们很高兴看到奥雷巴替尼在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中疗效显著且安全性良好，临床获益率（CBR）高达93.8%。 信达生物将始终秉持‘开发出老百姓用得起的高质量生物药’的使命，为更多患者和家庭带去希望，助力‘健康中国2030’医药卫生事业建设发展。”

参考文献：

[1]Olverembatinib Recommended for Breakthrough Therapy Designation in China for SDH-Deficient GIST.https://www.onclive.com/view/olverembatinib-recommended-for-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-sdh-deficient-gist

[2]Search Orphan Drug Designations and Approvals.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm

[3]《胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南（2022版）》编写专家委员会. 胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南（2022版）[J]. 中华病理学杂志,2022,51(10):959-969. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220512-00405.

[4]国家药品监督管理局药品审评中心.https://www.cde.org.cn/

[5]Ascentage Pharma’s Novel Drug Olverembatinib Recommended for a Breakthrough Therapy Designation in China for the Treatment of SDH-Deficient GIST, the Second BTD for the Drug.https://www.ascentage.com/ascentage-pharmas-novel-drug-olverembatinib-recommended-for-a-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-the-treatment-of-sdh-deficient-gist-the-second-btd-for-the-drug/

[6]A study of HQP1351 in patients with GIST or other solid tumors. ClinicalTrials.gov. Updated February 13, 2023. Accessed June 1, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594422 返回搜狐，查看更多

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