若要从近年来最火的市场之一，那无疑是今天的主角“ADC”在今年的AACR会议上，与ADC相关的信息便高达470之多。可见在市场的竞争中也算得上是宠儿。
作为“生物导弹”也承载不仅仅在药物中承载着导弹的职责。在市场中也是一样具有强劲的增长势头，和广阔的发展前景。
HER2更是作为宠中之“宠” 在ADC行业中的地位也是占据了大半江山。
近日，江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“公司”）子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司的注射用SHR-A1811被国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）拟纳入突破性治疗品种公示名单
来源：公司公告
乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN2020统计数据，乳腺癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位，全球每年乳腺癌新发病例数约226万，死亡68.5万，位居女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位。在全部乳腺癌患者中，约45%-55%存在HER2低表达，有作为新的乳腺癌治疗分型的可能。随着新一代HER2-ADC的研发，其单药治疗HER2低表达乳腺癌患者具有一定的疗效。然而乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，
肿瘤恶化过程伴随的耐药性一直是人类攻克肿瘤的一大障碍。
2020 年全球（左）和中国（右）肿瘤发病人数（人)
据弗若斯特沙利文预测，中国HER2+乳腺癌ADC市场预计将从2020年的1亿元高速增长增至2030 年的196亿元，2020-2025的CAGR高达158.6%。
01
第三代ADC药物
以靶向HER2的曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201)为代表，使用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联技术，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，药物抗体比高达8，具有更好疗效，但毒副作用仍存在。
注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体偶联药物。它由重组人源化抗HER2 IgG1单抗、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子以及DNA 拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2偶联而成。SHR-A1811的平均药物抗体偶联比（Drug-Antibody Ratio, DAR）为5.7±0.4。
SHR-A1811 结构
研发管线
根据恒瑞官网公开信息显示
，SHR-A1811单药治疗晚期实体瘤、胃癌或胃食管结合部腺癌和结直肠癌、晚期非小细胞肺癌的适应症处于临床1期阶段，而SHR-A1811联合吡咯替尼/帕妥珠单抗/SHR-1316/白蛋白紫杉醇治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的适应症处于临床2期阶段，SHR-A1811联合氟唑帕利治疗HER2表达的晚期实体瘤的适应症处于临床2期阶段。
SHR-A1811的临床进展
2021年9月26日，恒瑞医药宣布，公司创新药注射用SHR-A1811用于HER2（人表皮生长因子受体2）表达或突变的晚期恶性实体瘤国际多中心1期临床研究，已完成首例患者入组，一位韩国患者接受了该项治疗，
目前该研究在美国、澳大利亚和中国也在进行患者招募。
2022年3月11日，受批准开展一项注射用SHR-A1811联合吡咯替尼或帕妥珠单抗或SHR-1316或白蛋白紫杉醇治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究。2022年3月14日，收到核准签发关于注射用SHR-A1811的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展创新药氟唑帕利联合SHR-A1811治疗伴有HER2表达的晚期实体瘤的临床研究。2022年7月26日，获得核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-A1811联合吡咯替尼或阿得贝利单抗（SHR-1316）在人类表皮生长因子受体2（HER2）异常的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的1b/2期临床研究。2022年10月22日，获得核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项SHR-A1811联合SHR-1701用于治疗HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的1b/2期临床研究。2023年2月2日，收到核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-A1811联合达尔西利、氟维司群、贝伐珠单抗或来曲唑/阿那曲唑治疗HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌的开放、多中心1b/2期临床研究
SHR-A1811治疗HER2+复发或转移性乳腺癌于2022年6月进入III期
，于2022年8月4日完成首例入组。目前正在积极推进中，通过比较同适应症产品的临床数据，从作用机制来看，DS8201（同类作用机制）临床数据较为靓眼。
来源：猎药人俱乐部，企业财报等公开资料整理
AACR2023会议公布其SHR-A1811（HER2-ADC）全球多中心I期临床试验结果，HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌的ORR分别为81.5%、55.8%。而DS-8201在DESTINY-Breast01临床试验中，针对HER2阳性的乳腺癌患者ORR为60.9%，在DESTINY-Breast04临床试验中，针对HER2低表达的乳腺癌患者ORR为52.3%。
DS-8201的软肋是不良反应，在多个适应症中会引发间质性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告。
SHR-A1811间质性肺炎发生率3.2%，小于DS-8201 DESTINY-Breast01临床试验的13.6%，小于DESTINY-Breast03临床试验的10.5%。
02
已上市的ADC巨头
截至目前，全球已有20款ADC药物获批上市，治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等
。从已披露的财报数据来看，2022年全球ADC药物市场规模已超72亿，同比增长31%。根据弗若斯特沙利文预测数据，2030年全球ADC市场规模预计将达到638亿美元。
来源：企业财报
1.kadcyla
罗氏的Kadcyla稳坐市场第一位，
同比增长7%，增速较去年的16%有所下滑。该产品是由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。2020年1月21日，该药成功在中国获批。它是我国首个上市的抗体药物偶联物(ADC)，也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。
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2.Adcetris
武田和seagen共同开发的Adcetris 位居第二,同比增长19%
，增速较去年的7%有所上升。2011年8月19日，维布妥昔单抗获得美国食品和药品监督管理局(FDA)首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
3.Enhertu
Enhertu虽然仍然位居第三，但是作为黑马实至名归，同比增长165%。
由第一三共和阿斯利康在全球范围内共同开发和商业化，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
近年来医药研发领域风云再起，ADC药物研发热度狂飙。许多企业率先布局ADC赛道。
从而也产生了很多大型跨国药企的重磅合作。侧面印证了本土创新的强大实力。短期内突破百亿美元是必然之事。不过随着研究领域的不断深入，未来ADC将在癌症靶向治疗中展现出更加突出的潜力。
来源：企业财报等公开资料整理
03
在研新药开创格局除了恒瑞医药的SHR-A1811被NMPA批准上市，
还有很多国产临床在研的adc药物，如临床三期的新码生物的ARX778科伦博泰的SKB-264和荣昌生物的国产维迪西妥单抗。
BL-B01D1，全球范围内同类首个可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体ADC药物
，适用于局部晚期或转移性实体瘤患者。据百利天恒介绍，BL-B01D1在多个上皮肿瘤适应症中均有实现突破性疗效的潜力，目前该公司正在推进其关键注册临床研究的沟通交流。
ARX778，与 T-DM1 作用机制类似，是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物
，其Ⅰ期临床试验数据显示，客观反应率高达65.5% ，疾病控制率高达100%，目前正在计划提交上市申请。
NBT508，由新港生物研发，东曜药业提供CDMO，是国内首个CD79b靶向新药，
有望为B细胞非霍奇金淋巴瘤带来新的治疗选择。
IBI343是信达生物的首款ADC
，据信达生物公布的数据，单针注射IBI343，可以显著抑制低抗原表达的异种移植模型鼠肿瘤生长，并保持肿瘤在21天内一直处于低位水平。
RC108由荣昌生物自主研发的靶向c-Met的ADC药物
，2022年12月获得FDA临床试验许可，在c-Met表达阳性的实体瘤患者中开展临床研究，并于近期被NMPA批准其联合伏美替尼或联合伏美替尼和特瑞普利单抗的Ib/l期临床研究，针对c-Met阳性表皮生长因子受体(EGFR）酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI)（NSCLC）患者。治疗失败的晚期EGFR突变的非小细胞
来源：Top Life Science
结语
即便ADC现在已经取得了很大的成就，但是在开发的过程中仍存在个别问题。如DS-8201的软肋是不良反应，在多个适应症中会引发间质性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告。并包括药代动力学的复杂性，肿瘤靶向和有效再和释放不足以及耐药性等。针对这些问题同样也需要药企加大投入研发力度，减少脱靶副作用和解决耐药性，研发的同质化倾向必将越来越严重。药品的竞争必然十分激烈，差异化如何体现取决于产品是否能够脱颖而出。
针对已有的成熟靶点做出相应的风险把控，降低毒性小分子，做到产品最优化，面对没有硝烟的市场竞争，让我们拭目以待。
资料来源：1、全面竞争时代：国内百款ADC进入临床阶段2、来势汹汹，国产ADC的竞争格局。3、CDE4、公司官网
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