1 背景

肺癌是世界范围内导致癌症相关死亡的首要原因，根据病理学特征被分为两类：小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC） ^{[ 1 , ⇓ - 3 ]} 。其中SCLC约占肺癌总数的15%，以基因组不稳定、TP53和RB1基因失活、生长和侵袭能力强等为主要特征，整体预后极差 ^{[ 4 ]} 。SCLC曾被普遍认为是单一类型的同质化疾病，与可根据驱动基因突变选择靶向治疗的NSCLC不同，SCLC通常仅根据疾病的临床分期及复发情况来选择治疗方案，缺乏可靠的分子标志物指导分型和治疗 ^{[ 5 ]} 。但近来随着对SCLC细胞、动物模型及肿瘤组织研究的深入，不同亚型的SCLC被逐渐识别和鉴定出来。目前被广泛认可的分型模式是Rudin等 ^{[ 6 ]} 基于SCLC 81例肿瘤样本和54株细胞系的基因表达谱鉴定出的SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-Y共4种分子亚型，分别以表达转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1为主要特征，其中SCLC-A和SCLC-N亚型为神经内分泌（neuroendocrine, NE）亚型，SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌（non-neuroendocrine, non-NE）亚型。SCLC分型的提出，对于推动SCLC的精准治疗具有重要意义，本文拟对不同SCLC分子亚型的生物学特征、临床特征、靶向治疗策略的研究进行综述，并对未来SCLC的治疗策略进行展望。

2 不同SCLC亚型的分子生物学特征

3 不同SCLC亚型的临床特征

尽管在细胞和动物模型中已有大量关于SCLC亚型的研究 ^{[ 6 , 15 , 17 ]} ，但对于不同亚型的病理特点、免疫浸润、预后等临床特征的研究相对较少，且主要来自于小型队列的回顾性研究 ^{[ 24 , ⇓ , ⇓ - 27 ]} ，结论存在争议。早期对于SCLC细胞系的研究 ^{[ 28 ]} 发现，SCLC-A亚型的细胞系更常见于来自未治疗的患者，而SCLC-N亚型的细胞系则更可能来自于先前已治疗过的患者，推测这可能与SCLC-N亚型更适应化疗的选择压力有关。Qi等 ^{[ 25 ]} 发现与SCLC-Y亚型患者相比，SCLC-A亚型患者的脑转移或骨转移发生率更高，而SCLC-N亚型的患者肝转移发生率更高；免疫浸润方面，SCLC-Y亚型与更低的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）表达相关，而SCLC-A亚型与更高的叉头盒蛋白P3（forkhead box protein P3, FOXP3）、程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）和CTLA-4表达相关。

此外，SCLC亚型分类被确定为预测SCLC肿瘤生存结局的独立指标。SCLC-Y亚型患者表现出最长的总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS） ^{[ 25 ]} 。相似的是，Owonikoko等 ^{[ 24 ]} 发现YAP1蛋白更显著地在局限期SCLC中富集，且SCLC-Y亚型与干扰素-γ应答基因的高表达、T细胞激活基因高表达相关，均表明SCLC-Y亚型预后良好。Furuta等 ^{[ 27 ]} 发现在接受手术治疗的早期SCLC患者中，ASCL1高表达与纯SCLC（pure SCLC, P-SCLC）的组织学特征显著相关，也显示更低的OS。但与前面研究相矛盾的是，McColl等 ^{[ 26 ]} 利用INSM1/YAP1的相对表达比对SCLC患者进行分层，该比值高的SCLC-A和SCLC-N亚型与比值低的SCLC-Y亚型相比，展示出更长的OS和PFS。Wang等 ^{[ 29 ]} 发现YAP1在混合型SCLC（combined SCLC, C-SCLC）中阳性率显著高于P-SCLC，且YAP1的表达与较差的OS相关，在C-SCLC中是OS的独立危险因素。Song等 ^{[ 30 ]} 报道YAP1能在体内及体外介导SCLC对多种化疗药物的耐药性，YAP1高表达提示更短的OS和更晚期的疾病阶段。综上，目前关于SCLC亚型与临床预后的关系尚不明确，需要在更大队列的前瞻性研究中进一步探索。

4 基于不同SCLC亚型的靶向治疗策略

5 SCLC分型的争议与挑战

尽管上述基于4种转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1表达水平定义的SCLC分型模式已被广泛报道和使用，但该模式能否全面准确地反映SCLC分型的实际情况仍存在争议，如有两项研究 ^{[ 57 , 58 ]} 在分别对174例原位肿瘤和39例循环肿瘤细胞移植物样本做免疫组织化学染色后，均未检测到以独特表达YAP1为特征的SCLC亚型。Gay等 ^{[ 46 ]} 进一步提出，与SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P这3种以受特定转录因子调控为主要特征的亚型不同的是，第4种亚型并非受某特定转录因子调控，而是表达许多免疫检查点和人类白细胞抗原相关基因，被定义为一类炎症亚型SCLC（SCLC-inflamed, SCLC-I），也推测SCLC-I亚型的患者在ICI治疗下有更好的预后。有趣的是，Qu等 ^{[ 59 ]} 提出了5种亚型的分型模式，他们在146例SCLC原位肿瘤中再次证实了SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-Y这4种亚型的存在，但也观察到第5种亚型不表达前4种转录因子，但展现出与SCLC-I亚型相似的炎症激活背景。关于SCLC-Y亚型存在与否的矛盾可能是出于以下2个原因：（1）SCLC-Y亚型是4种经典SCLC亚型中所占比例最少的一种，本身相对少见，在样本量少的情况下较难被捕捉到 ^{[ 59 ]} ；（2）YAP1的表达还与肿瘤阶段相关，如Owonikoko等 ^{[ 24 ]} 提出YAP1更加在局限期SCLC中富集，而此前未发现SCLC-Y亚型的研究所选样本均来源于进展期SCLC。但共同之处在于，SCLC-Y与SCLC-I亚型都显示出独特的免疫浸润环境，并可能提示更好的免疫治疗反应。

除上述关于SCLC-Y、SCLC-I亚型的争议外，SCLC肿瘤的空间和时间异质性也给SCLC分型模式进一步带来挑战，即同一SCLC肿瘤内可能同时存在多种亚型，且亚型之间会发生相互转化。比如Borromeo等 ^{[ 15 ]} 和Mollaoglu等 ^{[ 40 ]} 都发现SCLC-A亚型是SCLC-N亚型的必要前体，各SCLC亚型之间存在层级关系。Stewart等 ^{[ 60 ]} 将复发SCLC来源的循环肿瘤细胞移植物与对应的初治SCLC肿瘤样本相比较，发现了肿瘤异质性在经过治疗后进一步增加，并可能为介导化疗耐药性的机制之一。单细胞水平的测序手段的应用，能实现对复杂的肿瘤微环境中包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等所有细胞类型的区分，并鉴定这些多细胞成分之间的相互作用，有助于更加全面地解析SCLC肿瘤内异质性和生物可塑性 ^{[ 61 , 62 ]} 。最近对SCLC肿瘤进行单细胞测序的研究 ^{[ 63 , 64 ]} 更加精准地显示了同一肿瘤中不同亚型的细胞所占的具体比例，甚至捕捉到了一小部分介于SCLC-A和SCLC-N亚型之间的中间态细胞，明确提供了亚型动态转化的证据。

6 总结

准确定义SCLC亚型并了解不同亚型的生物学和临床特征，找到亚型特有的治疗靶点，可以为SCLC的精准治疗提供基础。未来目前分型模式的准确性有待进一步校正和完善，同时肿瘤异质性也不容忽视，需要用单细胞测序等手段来实现更加精准动态的监测，以期为SCLC患者制定出更加有针对性的个体化治疗方案，提高疗效，改善预后。